LEGISLACIÓN - lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos.

Producir conocimiento sobre nuestras plantas, es lo que les dará su verdadero valor.

EXOTICAS
AUTOCTONAS
POSCOSECHA
 ORGANICO 
B.P.A. y B.P.M.
  DOÑA DOLORES  
  PRINCIPAL  
  HERBOCIENCIA  

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DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT N 4844/2005).

Apruébanse los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos.

Bs. As., 18/5/2004

VISTO la Ley n 16.643, sus Decretos Reglamentarios nros. 9.763/64, 150/92 y 177/93 y los Decretos nros. 1.490/92 y 341/92; y el Expediente n 1-47-1110-1281-04-0 del Registro de esta Administración Nacional; y

CONSIDERANDO;

Que la fiscalización de los Establecimientos Productores, Importadores y Distribuidores de Especialidades Medicinales, a través de inspecciones técnicas, es un mecanismo idóneo que contribuye a garantizar la calidad con que llegan al mercado los productos que elaboran, importan y distribuyen esos establecimientos.

Que dicha fiscalización debe cubrir aspectos relativos a condiciones de funcionamiento y sistemas de control de calidad utilizados por los establecimientos alcanzados por la normativa referida precedentemente.

Que las acciones de control son responsabilidad de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), quien debe contar con un modelo que asegure: a) el control de las industrias con uniformidad de criterio y b) la neutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas de regulación. Que mediante la Disposición (ANMAT) n 853/99 adoptaron las recomendaciones sobre Buenas Prácticas de Fabricación para la Industria Farmacéutica aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud en mayo de 1992. Que como consecuencia de los avances tecnológicos resulta necesario adoptar las Recomendaciones sobre Buenas Prácticas de Fabricación y Control de 2003, aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud e informes de la PIC'S -Pharmaceutical Inspection Corporation Scheme-: PE 009-1 e ICH -International Conference on Harmonisation - Guía de GMP - Q7A. Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia. Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los Decretos nros. 1490/92 y 197/02.

Por ello;
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:

Artículo 1 - Apruébanse los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores / Exportadores de Medicamentos y sus anexos, que a continuación se detallan y forman parte integral de la presente Disposición:

Art. 2 - Regístrese, comuníquese a quienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación; Cumplido, archívese PERMANENTE. - Manuel R. Limeres.

Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
ANMAT
INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS
INAME

CONTENIDO
CONSIDERACIONES GENERALES

GLOSARIO

GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES

  1. GARANTIA DE LA CALIDAD
  2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOS FARMACEUTICOS (BPF)
  3. SANITIZACION E HIGIENE
  4. CALIFICACION Y VALIDACION
  5. RECLAMOS
  6. RETIRO DE PRODUCTOS
  7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS
    • Generalidades
    • Contratante, Contratado y Contrato
  8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD
    • Elementos para la autoinspección
    • Equipo de autoinspección
    • Frecuencia de autoinspección y Reporte de autoinspección
    • Acciones de seguimiento
    • Auditorias de calidad
    • Auditorias de proveedores y aprobación
  9. PERSONAL
    • Generalidades
    • Personal clave
  10. ENTRENAMIENTO
  11. HIGIENE PERSONAL
  12. LOCALES
    • Generalidades
    • Áreas auxiliares
    • Áreas de depósito, pesada, producción y control de calidad
  13. EQUIPAMIENTO
  14. MATERIALES
    • Generalidades
    • Materias primas
    • Material de acondicionamiento
    • Productos intermedios, a granel y terminado
    • Materiales rechazados y recuperados
    • Productos retirados del mercado y devoluciones
    • Reactivos y medios de cultivo
    • Sustancias y materiales de referencia
    • Materiales de desecho
  15. DOCUMENTACION
    • Generalidades
    • Documentos requeridos
  16. BUENAS PRACTICAS DE PRODUCCION
    • Generalidades
    • Prevención de contaminación durante la producción
    • Operaciones de elaboración y acondicionamiento
  17. BUENAS PRACTICAS DE CONTROL DE CALIDAD
    • Control de materias primas y productos intermedios, a granel y terminados
    • Requisitos de los controles
    • Revisión del registro de lote
    • Estudios de estabilidad
  18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES
    • Introducción
    • Generalidades
    • Elaboración de productos estériles
    • Proceso
    • Esterilización
    • Personal
    • Locales
    • Equipos
    • Sanitización
    • Acabado de productos estériles
    • Control de calidad

ANEXO I
APLICACION DE LA METODOLOGIA DE ANALISIS DE PELIGROS Y PUNTOS CRITICOS DE CONTROL EN LA PRODUCCION DE MEDICAMENTOS

ANEXO II
CALIFICACION Y VALIDACION

ANEXO III
LIBERACION PARAMETRICA

ANEXO IV
DESARROLLO DE ESTANDARES PARA ENSAYOS FISICO-QUIMICOS

ANEXO V
CALIFICACION DE PROVEEDORES DE MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

ANEXO VI
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA INGREDIENTES FARMACEUTICOS ACTIVOS - (APIs)

ANEXO VII
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PREPARACIONES RADIOFARMACEUTICAS

ANEXO VIII
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS

ANEXO IX
NORMAS PARA LA IDENTIFICACION POR COLORES DE ENVASES DE LAS DROGAS DE USO ANESTESIOLOGICO Y DE LAS SOLUCIONES PARENTERALES

ANEXO X
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS MEDICINALES DERIVADOS DE LA SANGRE O DEL PLASMA HUMANO

ANEXO XI
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS MEDICINALES BIOLOGICOS PARA USO HUMANO

ANEXO XII
NORMATIVA APLICABLE A LA ETAPA ANALÍTICA PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD - BIOEQUIVALENCIA (Anexo incorporado por art. 2 de la Disposición N 4844/2005 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 5/9/2005)

CONSIDERACIONES GENERALES

Los productos farmacéuticos autorizados para la comercialización, deben ser fabricados sólo por las industrias autorizadas por la A.N.M.A.T, cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por la Autoridad Sanitaria Nacional competente.

Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) son aplicables a las operaciones de fabricación de medicamentos en sus formas farmacéuticas definitivas, incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para el uso de ensayos clínicos.

Las Buenas Prácticas detalladas a continuación serán consideradas lineamientos generales, y ellas son adoptadas para cumplir las necesidades individuales. Las BPF como un todo, no cubren los aspectos de seguridad para el personal comprometido en la fabricación, ni para la protección ambiental; éstos están normalmente regulados por la Autoridad Nacional competente. Está también incorporado un nuevo concepto de análisis de peligros relacionados a la producción y seguridad del personal (Anexo I). El elaborador deberá garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para prevenir la contaminación del medio ambiente.

GLOSARIO

Las definiciones dadas a continuación se aplican a los términos utilizados en esta guía, éstas pueden tener significados diferentes en otros contextos.

Acondicionamiento
Todas las operaciones, incluyendo el llenado y el rotulado, que un producto a granel tiene que pasar para convertirse en producto final. El llenado de un producto estéril bajo condiciones asépticas o un producto que va a ser esterilizado en forma terminal, normalmente no se considera como parte del acondicionamiento.

Área dedicada
Área que provee una separación completa y total de todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del personal y equipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles y monitoreo. Esto incluye barreras físicas como también sistemas de manejo de aire separados, pero no necesariamente implica que deba encontrarse en un edificio distinto y separado.

Área limpia
Área con control ambiental definido de partículas y contaminación microbiana, construida y usada tal que se reduzca la introducción, generación, y retención de contaminantes dentro del área.

Autorización de comercialización
Documento legal emitido por la Autoridad Sanitaria Nacional competente, que establece la composición y formulación detallada del producto y las especificaciones de farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, e incluye detalles de materiales de acondicionamiento, rótulos y vida útil.

Calibración
Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición o los valores representados por una medida de un material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de referencia, todos registrados y controlados. Los límites de aceptación del resultado de medición deben estar establecidos.

Calificación
Acción para evidenciar que las áreas, sistemas y equipos trabajan correctamente y que finalmente conducen a los resultados esperados. El sentido de la palabra "validación" a veces se extiende para incorporar el concepto de calificación.

Conciliación
Comparación entre la cantidad teórica de producto o materiales y la cantidad real producida o usada, permitiendo una variación normal previamente asignada.

Contaminación
Introducción indeseada de impurezas de naturaleza química o microbiológica, o de sustancias extrañas, dentro o sobre la materia prima o productos intermedios durante la producción, muestreo, acondicionamiento, almacenamiento o distribución.

Contaminación cruzada
Contaminación de una materia prima, producto intermedio, o producto terminado con otra materia prima o producto durante la producción.

Control de Calidad
Ver sección 17.

Controles en proceso
Controles realizados durante la producción para monitorear y, si es necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto cumple con sus especificaciones. El control del ambiente y equipamiento pueden también ser contemplados como parte del control en proceso.

Cuarentena
Estado de las materias primas o materiales de acondicionamiento, productos intermedios, a granel o terminados aislados físicamente o por otros medios efectivos, mientras se espera una decisión para su liberación o rechazo.

Elaboración/Fabricación
Todas las operaciones de transformación de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación, almacenamiento, transporte y distribución de productos farmacéuticos, y los controles relacionados.

Elaborador/Fabricante
Establecimiento que lleva a cabo operaciones tales como producción, acondicionamiento, re-acondicionamiento, rotulado y re-rotulado de los productos farmacéuticos.

Esclusa
Espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más ambientes, por ejemplo, de diferentes áreas limpias clasificadas, con el propósito de controlar el flujo de aire entre estos ambientes, cuando se necesita ingresar en ellas. Una esclusa está diseñada tanto para el uso de personas como de insumos y/o equipamiento.

Especificación
Lista de requerimientos detallados con los cuales los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la elaboración deben cumplir. Estos sirven como una base para la evaluación de calidad.

Fórmula maestra
Documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas con sus cantidades y los materiales de acondicionamiento, junto con una descripción de los procedimientos y precauciones requeridos para producir una cantidad específica de un producto terminado, tanto como también las instrucciones de elaboración, incluyendo los controles en proceso.

Garantía de la calidad
Ver sección 1.

Ingrediente farmacéutico activo (API)
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias que serán utilizadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que una vez utilizada, se transforma en un ingrediente activo de dicha forma farmacéutica. Tales sustancias son utilizadas para proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecte la estructura y función del cuerpo.

Lote
Cantidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborado en un proceso o serie de procesos de forma tal que sea homogénea.
"A fines de control del producto terminado, un lote de un producto farmacéutico comprende todas las unidades de una forma farmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial de materiales, y que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un período de tiempo determinado".
Nota:
Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.

Materia prima
Toda sustancia de calidad definida utilizada en la producción de un producto farmacéutico, pero excluyendo materiales de acondicionamiento.

Material de acondicionamiento
Todo material, incluyendo material impreso, empleado en el acondicionamiento de un producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier otro envase exterior usado en el transporte. Los materiales de acondicionamiento pueden ser primarios o secundarios de acuerdo a si están o no destinados a estar en contacto directo con el producto.

Número de Lote
Combinación distintiva de números y/o letras que identifica inequívocamente un lote tanto en los rótulos, su registro de lote y certificados de análisis correspondientes, etc.

Operación crítica
Operación en el proceso de fabricación que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico.

Parenterales de gran volumen
Solución o emulsión inyectable en base acuosa, estéril y apirogénica, destinada a la administración intravenosa, acondicionada en un recipiente para un único uso, que contiene un volumen igual o mayor a 100 ml, esterilizada terminalmente. Se consideran incluidas en esta definición infusiones intravenosas, soluciones para irrigación, soluciones para diálisis peritoneal y soluciones para hemofiltración. No se incluye ningún producto de origen biológico.

Persona autorizada
Persona reconocida por la Autoridad Sanitaria Nacional, como Director Técnico y/o Co-Director Técnico del laboratorio titular del registro, que tiene la responsabilidad de asegurar que cada lote del producto terminado ha sido fabricado, analizado y aprobado para su liberación.

Procedimiento operativo normatizado (PON)
Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para llevar a cabo operaciones no necesariamente específicas para un dado producto o material (operación de equipos, mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de áreas y control ambiental, muestreo e inspección). Ciertos PON pueden ser usados para complementar las especificaciones maestras del producto y la documentación de producción del lote.

Producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de un producto farmacéutico desde la recepción de materiales, a través del procesado y acondicionamiento hasta la obtención del producto terminado.

Producto a granel
Todo producto que ha completado todas las etapas del proceso, pero sin incluir el acondicionamiento final.

Producto intermedio
Producto procesado parcialmente que debe atravesar aún más etapas de fabricación, previo a convertirse en producto a granel.

Producto farmacéutico (medicinal)
Todo material o producto destinado al uso humano presentado en su forma farmacéutica definitiva o como materia prima para el uso en tal forma farmacéutica, que está sujeto al control de la legislación farmacéutica en cuanto a la elaboración, exportación y/o importación.

Producto terminado
Forma farmacéutica final que paso por todos los estadios de fabricación incluyendo el acondicionamiento en el envase final.

Registro de lote
Todos los documentos asociados con la fabricación de un lote tanto del producto a granel como del producto terminado. Estos proveen la historia de cada lote del producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.

Registro Maestro
Documento o conjunto de documentos que sirven de base para la documentación del lote.

Reprocesado
El retrabajo de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable proveniente de una etapa definida de producción, con el fin de que su calidad pueda ser aceptada.

Validación
Acción documentada, en concordancia con los principios de las Buenas Prácticas de Fabricación, que demuestra que los procedimientos, procesos, equipamientos, materiales, actividades o sistemas conducen realmente a los resultados previstos. (Ver Calificación).

GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES

En la industria de medicamentos la gestión de calidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función de la gerencia que determina e implementa la política de calidad, por ejemplo la intención global y dirección de una organización en referencia a la calidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia superior.

Los elementos básicos de la gestión de calidad son:

Dentro de una organización, la garantía de la calidad sirve como una herramienta gerencial. En situaciones contractuales, la garantía de la calidad también sirve para generar confianza en el proveedor.

El concepto de Garantía de la Calidad, Buenas Prácticas de Fabricación y Control de Calidad son aspectos inter-relacionados de la gestión de calidad. Ellos están descriptos aquí para enfatizar su relación y su importancia fundamental en la producción y control de productos farmacéuticos.

1. GARANTIA DE LA CALIDAD

1.1 Principio. "Garantía de la calidad" es un concepto amplio que cubre todos los aspectos que individual o colectivamente influyen en la calidad de un producto. Es la totalidad de las gestiones con el objeto de asegurar que los productos farmacéuticos son de la calidad requerida para su uso. Garantía de la calidad incorpora Buenas Prácticas de Fabricación y otros factores incluyendo aquellos que están fuera del alcance de este Anexo, tales como diseño y desarrollo de productos.

1.2 El sistema de garantía de calidad apropiado para el elaborador de productos farmacéuticos debe asegurar que:

(a) los productos farmacéuticos son diseñados y desarrollados en forma que condicen con los requerimientos de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) y Buenas Prácticas Clínicas (GCP),

(b) las operaciones de producción y control son claramente especificadas en forma escrita y se adoptan los requerimientos de BPF,

© las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las descripciones de trabajo,

(d) las gestiones para la elaboración, provisión y uso de las materias primas y materiales de empaque sean correctas,

(e) se llevan a cabo todos los controles necesarios en materias primas, productos intermedio y a granel, controles en proceso, calibraciones y validaciones,

(f) el producto final es correctamente elaborado y controlado de acuerdo a procedimientos definidos,

(g) los productos farmacéuticos no son vendidos o provistos antes que las personas autorizadas hayan certificado que cada lote de producción ha sido producido y controlado de acuerdo con los requerimiento de la autorización de comercialización y otras regulaciones relevantes a la producción, control y liberación de productos farmacéuticos,

(h) las gestiones satisfactorias existen para asegurar tanto como sea posible, que los productos farmacéuticos son almacenados por el elaborador, distribuidos y subsecuentemente manejados tal que la calidad se mantenga durante su vida útil,

(i) hay un procedimiento de autoinspección y/o auditoria de calidad que regularmente evalúa la efectividad y aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad,

(j) los desvíos son reportados, investigados y registrados,

(k) hay un sistema para aprobar cambios que pueden tener un impacto sobre la calidad del producto,

(l) se deben llevar a cabo evaluaciones regulares de la calidad de productos farmacéuticos con el objeto de verificar la consistencia de los procesos y asegurar su mejora continua

1.3 El elaborador debe asumir la responsabilidad por la calidad de los productos farmacéuticos, asegurando que los mismos sean aptos para el uso previsto cumpliendo con los requerimientos de la autorización de comercialización y que no pondrá en riesgo a los pacientes debido a seguridad, calidad o eficacia inadecuadas. Las principales autoridades administrativas son responsables del cumplimiento de este objetivo de calidad y requiere de la participación activa y el compromiso de todos los departamento y a todos los niveles dentro de la compañía, de los proveedores y distribuidores. Para que sea posible alcanzar el mencionado objetivo de calidad se debe contar con un sistema de Garantía de la Calidad de amplio alcance y correctamente aplicado, que incorpore las Buenas Prácticas de Fabricación y Control de Calidad. Es preciso que sea plenamente documentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes del sistema de Garantía de la Calidad deben ser atendidas por personal competente y es necesario que se disponga de áreas, equipos e instalaciones adecuadas.

2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOS FARMACEUTICOS (BPF)

2.1 Dentro del concepto de Garantía de Calidad, las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. Las reglamentaciones que rigen las BPF, tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos: Contaminación (en particular de contaminantes inesperados) y mezclas (confusión), causada, por ejemplo, por rótulos falsos colocados en envases. El texto de las BPF exige:

(a) que todos los procesos de fabricación se definan claramente, se revisen sistemáticamente a la luz de la experiencia, y se compruebe que son el medio de fabricar productos farmacéuticos que tengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones;

(b) que se lleven a cabo calificaciones y validaciones;

© todos los recursos necesarios son provistos, incluyendo:

  1. Personal entrenado y apropiadamente calificado,
  2. Instalaciones y espacios adecuados,
  3. Servicios y equipamientos apropiados,
  4. Rótulos, envases y materiales apropiados,
  5. Instrucciones y procedimientos aprobados,
  6. Transporte y depósito apropiados,
  7. Personal, laboratorios y equipamiento adecuado para controles en proceso;

(d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequívoco, que sean específicamente aplicables a los medios de producción disponibles;

(e) que los operadores estén entrenados para efectuar correctamente los procedimientos;

(f) que se mantengan registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro) durante la fabricación, para demostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos e instrucciones definidos han sido en realidad efectuados y que la cantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviación significativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente;

(g) que los registros referentes a la fabricación y distribución, los cuales permiten conocer la historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles;

(h) que el almacenamiento y distribución de los productos sean adecuados para reducir al mínimo cualquier riesgo de disminución de la calidad;

(i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de distribución o de venta;

(j) que se estudie todo reclamo contra un producto ya comercializado, como también que se investiguen las causas de los defectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan

3. SANITIZACION E HIGIENE

3.1 Cada uno de los aspectos de la fabricación de productos farmacéuticos debe ir acompañado de un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal, locales, equipos y aparatos, materiales y recipientes para la producción, productos de limpieza y desinfección y todo aquello que puede ser fuente de contaminación del producto. Todas las posibles fuentes de contaminación deben ser eliminadas mediante un programa amplio de saneamiento e higiene.

4. CALIFICACION Y VALIDACION

4.1 De acuerdo con las BPF, cada compañía farmacéutica debe identificar que trabajos de calificación y validación son requeridos para probar que los aspectos críticos de sus operaciones particulares son controlados. Debe emplearse un enfoque de análisis de riesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación. (Ver Anexo I y II).

4.2 Los elementos claves de un programa de calificación y validación de una compañía, deben estar claramente definidos y documentados en un plan maestro de validación.

4.3 La calificación y validación debe establecer y proveer evidencia documentada que:

(a) los locales, sistemas de soporte, equipamiento y procesos han sido diseñados de acuerdo con los requerimientos para las BPF (calificación de diseño o DQ);

(b) los locales, sistemas de soporte y equipamiento han sido construidos e instalados en cumplimiento con las especificaciones de su diseño (calificación de instalación o IQ);

© los locales, sistemas de soporte y equipamiento operan de acuerdo con las especificaciones de su diseño (calificación operacional u OQ);

(d) un proceso específico producirá consistentemente un producto con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad (validación de proceso, también llamado calificación de funcionamiento o PQ).

4.4 Cualquier aspecto de operación, incluyendo cambios significativos en los locales, instalaciones, equipamiento o procesos, los cuales puedan afectar la calidad del producto directa o indirectamente, debe estar calificado y validado.

4.5 La calificación y validación no deben considerarse excluyentes. Deben basarse en una revisión anual y se debe seguir un programa continuo para su implementación.

4.6 El compromiso de mantener un estado de validación continua debe estar especificado en la documentación relevante de la compañía, como el manual de calidad o un plan maestro de validación

4.7 La responsabilidad de llevar a cabo la validación debe estar claramente definida.

4.8 Estudios de validación son una parte esencial de las BPF y deben ser conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobados.

4.9 Se debe preparar y guardar un reporte escrito, resumiendo los resultados registrados y las conclusiones alcanzadas.

4.10 Los procesos y procedimientos deben estar establecidos en base a los resultados de la validación realizada.

4.11 Es de importancia crítica prestar particular atención a la validación de métodos analíticos de ensayo, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza.

5. RECLAMOS

5.1 Principio. Todos los reclamos y otras informaciones relacionadas con productos potencialmente defectuosos deben estar cuidadosamente examinadas de acuerdo con procedimientos operativos normatizados y se deben tomar las acciones correctivas correspondientes.

5.2 Debe ser designada una persona que se responsabilice de atender todos los reclamos y de decidir qué medidas deben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle en esa tarea. Si esta persona es diferente de la persona autorizada, entonces ésta debe ser informada acerca de todo reclamo, investigación, o retiro de productos.

5.3 Se debe contar con procedimientos operativos normatizados que describan las medidas que deban adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en caso de reclamo referente a posibles defectos del mismo.

5.4 Se debe prestar especial atención para establecer si una queja fue causada por falsificación.

5.5 Cualquier queja concerniente a un producto defectuoso debe ser registrada con todos los detalles originales e investigada minuciosamente. La persona responsable de control de calidad debe estar involucrada normalmente en la revisión de dichas investigaciones.

5.6 Si se descubre o sospecha de un producto defectuoso en un lote de producción, debe considerarse la necesidad de constatar otras elaboraciones, para determinar si estas también han sido afectadas.

5.7 La acción apropiada a seguir debe tomarse después de una investigación y evaluación del reclamo, posiblemente esta acción incluya retiro de productos del mercado.

5.8 Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de un reclamo deben ser registradas y referenciadas a los registros de producción correspondientes.

5.9 Los registros de reclamos deben ser revisados regularmente para cualquier identificación de problemas específicos o recurrentes que requieran atención y que pueden justificar el retiro de productos de mercado.

5.10 La Autoridad Sanitaria Nacional debe ser informada si un elaborador está considerando acciones a seguir, teniendo en cuenta cualquier problema serio que afecte la calidad de un producto.

6. RETIRO DE PRODUCTOS

6.1 Principio. Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma rápida y efectiva un producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha de ello.

6.2 La persona autorizada debe ser responsable de la ejecución y coordinación de retiros. Esta debe tener personal suficiente para tratar todos los aspectos de los retiros con el grado apropiado de urgencia.

6.3 Deben establecerse procedimientos operativos normatizados, los cuales serán revisados y actualizados regularmente, para la organización de cualquier actividad de retiro. Las operaciones de retiro deben ser capaces de iniciarse prontamente en el nivel de la cadena de distribución donde se encuentre el producto.

6.4 Debe ser incluida una instrucción en los procedimientos operativos normatizados para almacenar productos retirados en un área segregada y segura mientras se decide su destino.

6.5 Todas las autoridades competentes de todos los países a los cuales un producto dado ha sido distribuido, deben ser informadas prontamente de cualquier intención para retirarlo porque es, o se sospecha de ser, defectuoso.

6.6 Los registros de distribución deben estar rápidamente disponibles para la persona autorizada y ellos deben contener suficiente información sobre mayoristas y clientes abastecidos directamente (incluyendo, para los productos de exportación, aquellos quienes han recibido muestras para pruebas clínicas y médicas) para permitir un retiro efectivo.

6.7 El progreso del proceso de retiro del producto del mercado, debe ser monitoreado y registrado. Los registros deben incluir el destino del producto. Se debe editar un reporte final que incluya una conciliación entre las cantidades de los productos entregados y devueltos.

6.8 La efectividad de los planes para los retiros debe ser controlada y evaluada periódicamente.

7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS

7.1 Principio. El contrato de producción y análisis (sólo los autorizados por la Autoridad Sanitaria Nacional) debe estar correctamente definido, acordado y controlado para evitar malos entendidos que puedan influir en un producto, trabajo o análisis de calidad no satisfactorio.

Generalidades

7.2 Todas las gestiones para el contrato de fabricación y análisis incluyendo cualquier cambio propuesto en lo técnico u otros arreglos, deben estar de acuerdo con la autorización de comercialización para el producto concerniente.

7.3 El contrato debe permitir que el contratante someta a auditorias las instalaciones del contratado.

7.4 En el caso del análisis por contrato, la aprobación final para su liberación debe estar dada por la persona autorizada.

Contratante

7.5 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratado para llevar a cabo el trabajo o ensayos requeridos exitosamente, para la aprobación de actividades por contrato y para asegurarse mediante el contrato que los principios de las BPF descriptos en esta guía sean cumplidos.

7.6 El contratante debe proveer al contratado toda la información necesaria para llevar a cabo correctamente las operaciones contratadas conforme a la autorización de comercialización y cualquier otro requisito legal. El contratante debe asegurar que el contratado tiene pleno conocimiento de todos los problemas relacionados con el producto, trabajo o ensayos que podrían causar un peligro a las instalaciones, equipamiento, personal y otros materiales o productos.

7.7 El contratante debe asegurar que todos los productos procesados y materiales entregados por el contratado cumplan con las especificaciones establecidas en la autorización de comercialización y que el producto ha sido liberado por la persona autorizada.

Contratado

7.8 El contratado debe tener instalaciones, equipamiento, conocimiento y experiencia adecuada y personal competente para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratado. El contrato de elaboración debe ser tomado solamente por un elaborador que cuente con autorización de elaboración de la Autoridad Sanitaria Nacional.

7.9 El contratado no debe pasar a un tercero ninguna parte de los trabajos confiados.

7.10 El contratado debe evitar cualquier actividad que pueda afectar adversamente la calidad de un producto fabricado y/o analizado para el contratante.

Contrato

7.11 Debe haber un contrato escrito entre el contratante y el contratado, el cual establezca claramente las responsabilidades de cada parte.

7.12 El contrato debe establecer la forma en la cual la persona autorizada, libera cada lote de producto para la venta o extiende un certificado de análisis, ésta ejerce su responsabilidad total y asegura que cada lote ha sido fabricado y controlado en cumplimiento con los requisitos de la autorización de comercialización.

7.13 Los aspectos técnicos del contrato deben ser escritos en forma apropiada por personas competentes con conocimiento en tecnología farmacéutica, análisis y las BPF.

7.14 Todos los arreglos para la producción y análisis deben estar de acuerdo con la autorización de comercialización y lo acordado entre ambas partes.

7.15 El contrato debe describir claramente la responsabilidad del contratante en la compra, control y liberación de materiales y tiene la responsabilidad de muestrear y analizar productos intermedios y terminados.

7.16 Los registros de producción, análisis, distribución y muestras de referencia deben ser guardados por el contratante. Cualquier registro relevante para investigar la calidad de un producto en caso de reclamos o sospecha de defecto debe ser accesible y estar especificado en los procedimientos de reclamo o defecto del contratante.

7.17 El contrato debe describir el manejo de materias primas, intermedios, productos a granel y productos terminados, si son rechazados. También debe describir el procedimiento a seguir si el análisis demuestra que el producto controlado debe ser rechazado.

8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD

8.1 Principio. El objetivo de la autoinspección es evaluar el cumplimiento del fabricante con la BPF en todos los aspectos de producción y control de calidad.

El programa de autoinspección debe ser diseñado para detectar cualquier inconveniente en la implementación de las BPF y para recomendar las acciones correctivas necesarias. Las autoinspecciones deben ser realizadas rutinariamente y tal vez, realizarse además en ocasiones especiales, por ejemplo: en casos de retiros de productos o repetidos rechazos, o cuando se anuncia una inspección por las autoridades sanitarias. El equipo responsable para la autoinspección debe consistir en personal que pueda evaluar la implementación de las BPF objetivamente. Se deben implementar todas las recomendaciones para la toma de acciones correctivas. El procedimiento para la autoinspección debe ser documentado y debe existir un programa de continuidad efectiva.

Elementos para la autoinspección

8.2 Instrucciones escritas para la autoinspección deben ser establecidas para proveer un estándar de requisitos mínimos y uniformes. Estos pueden incluir cuestionarios sobre requerimientos de las BPF que cubran al menos los siguientes ítems:

(a) personal;
(b) instalaciones que incluyan las destinadas al personal;
© mantenimiento de edificios y equipamiento;
(d) almacenamiento de materias primas y productos terminados;
(e) equipamiento;
(f) producción y controles en proceso;
(g) control de calidad;
(h) documentación;
(i) sanitización e higiene;
(j) programas de validación y revalidación;
(k) calibración de instrumentos o sistemas de medidas;
(l) procedimientos de retiro del mercado;
(m) manejo de reclamos;
(n) control de rótulos;
(o) resultado de autoinspecciones previas y cualquier acción correctiva tomada.

Equipo de autoinspección

8.3 La dirección de la empresa debe designar un equipo de autoinspección formado por personas expertas en sus respectivos campos y conocedoras de las BPF. Pueden integrar dicho equipo personas de la compañía o personas ajenas a ella.

Frecuencia de autoinspección

8.4 La frecuencia debe ser establecida en un procedimiento operativo normatizado. La autoinspección debe realizarse, por lo menos, una vez al año.

Reporte de autoinspección

8.5 Al finalizar se debe hacer un reporte que incluya:

(a) resultados de autoinspecciones;
(b) evaluación y conclusiones; © acciones correctivas recomendadas.

Acciones de seguimiento

8.6 Debe existir un programa de seguimiento efectivo. La Dirección de la compañía debe evaluar tanto el reporte de la autoinspección como las acciones correctivas recomendadas.

Auditorias de calidad

8.7 Podría ser conveniente complementar la autoinspección con una auditoria de calidad. Una auditoria de calidad consiste en un examen y evaluación de toda la parte del sistema de calidad con un propósito específico de mejorarlo. Una auditoria de calidad es conducida, generalmente por especialistas externos o independientes, o un equipo designado por la gerencia para este propósito. Tal auditoria también puede extenderse a proveedores y contratados.

auditoria de proveedores y aprobación

8.8 La persona responsable de garantía de calidad debe tener la responsabilidad, junto con otros departamentos relevantes, de la aprobación de proveedores, quienes deben proveer confiablemente las materias primas y materiales de acondicionamiento que reúnen las especificaciones establecidas y aquellos servicios que afecten directamente o puedan comprometer la calidad del producto y/o las BPF.

8.9 Los proveedores deben ser evaluados antes de ser aprobados e incluidos en el registro de proveedores aprobados. Para su evaluación se debe tener en cuenta el historial del proveedor y la naturaleza de los materiales y/o servicios a ser provistos. Si se requiere una auditoria, en esta se debe determinar la capacidad del proveedor para cumplir con los estándares de BPF. (Ver Anexo V para la auditoria y calificación de proveedores de materiales de acondicionamiento).

9. PERSONAL

9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema de Garantía de Calidad adecuado, las BPF y Control de Calidad de productos farmacéuticos e ingredientes activos dependen de los recursos humanos. Por esta razón, debe haber suficiente personal calificado para llevar a cabo las tareas para las cuales el elaborador es responsable. Las responsabilidades individuales deben estar claramente definidas y entendidas por las personas concernientes y registradas como descripciones escritas.

Generalidades

9.2 El elaborador debe tener un número adecuado de personal con las calificaciones y experiencias prácticas necesarias y con sus responsabilidades definidas.

9.3 Todo personal responsable debe tener obligaciones específicas registradas en descripciones escritas y autoridad adecuada para llevar a cabo sus responsabilidades. Sus obligaciones pueden ser delegadas a jefes designados con un nivel satisfactorio de calificación. No deben existir vacíos o superposiciones en las responsabilidades del personal concerniente con la aplicación de las BPF. El elaborador debe contar con un organigrama.

9.4 Todo el personal debe conocer los principios de las BPF con relación a sus trabajos y recibir entrenamiento inicial y continuo, incluyendo instrucciones de higiene relevantes a sus necesidades. Todo el personal debe estar motivado para apoyar el establecimiento y mantenimiento de estándares de alta calidad.

9.5 Se deben tomar medidas para prevenir la entrada a personas no autorizadas a las áreas de producción, depósito y control de calidad. El personal que no trabaje en estas áreas no debe usarlas como pasillo.

Personal clave

9.6 El personal clave incluye al jefe de producción, al jefe de control de calidad y la persona autorizada. Los puestos claves deben ser ocupados por personal de tiempo completo. Los jefes de producción y control de calidad deben ser independientes uno del otro. En grandes organizaciones puede ser necesario delegar algunas de las funciones, sin embargo no se puede delegar la responsabilidad.

9.7 El personal clave responsable de supervisar la fabricación y control de calidad de productos farmacéuticos, debe poseer las cualidades de una educación científica y experiencia práctica requerida por la Legislación Nacional.

9.8 El jefe de producción y el de control de calidad generalmente tienen algunas responsabilidades compartidas, o conjuntamente ejercidas relacionadas con la calidad. Estas pueden incluir, dependiendo de las regulaciones nacionales:

(a) la autorización de procedimientos operativos normatizados y otros documentos, incluyendo las modificaciones;
(b) monitoreo y control del medio ambiente de fabricación;
© higiene de la planta;
(d) procesos de validación y calibración de aparatos analíticos;
(e) entrenamiento incluyendo la aplicación y principios de garantía de calidad;
(f) aprobación y monitoreo de proveedores de materiales;
(g) aprobación y monitoreo del contrato de los fabricantes;
(h) establecimiento y vigilancia de condiciones de almacenamiento para materiales y productos;
(i) funcionamiento y evaluación de controles en proceso;
(j) archivo de registros;
(k) monitoreo del cumplimiento con los requisitos de las BPF;
(l) inspección, investigación y toma de muestras para monitorear los factores que puedan afectar la calidad del producto.

9.9 El jefe de producción generalmente tiene las siguientes responsabilidades:

(a) asegurar que los productos se elaboren y almacenen de acuerdo a la documentación apropiada para obtener la calidad requerida;
(b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de producción, incluyendo los controles en proceso, y asegurar su estricta implementación;
© asegurar que los registros de producción se evalúen y firmen por la persona designada;
(d) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipamiento;
(e) asegurar que las validaciones de los procesos y las calibraciones de los equipos de control se realicen, y se registren los reportes;
(f) asegurar que se lleve a cabo el entrenamiento del personal de producción, inicial y continuo, requerido y que se adapte de acuerdo a las necesidades.

9.10 El jefe de control de calidad generalmente tiene las siguientes responsabilidades:

(a) aprobar o rechazar materias primas, materiales de acondicionamiento y productos intermedios, a granel y terminados, en relación con sus especificaciones;
(b) evaluar los registros de producción;
© asegurar que se lleven a cabo todas las evaluaciones necesarias;
(d) aprobar instrucciones de muestreos, especificaciones, métodos de análisis y otros procedimientos de control de calidad;
(e) aprobar y monitorear los análisis llevados a cabo por contrato;
(f) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipamiento;
(g) asegurar que las validaciones apropiadas incluyendo las de procedimientos analíticos y que se lleven a cabo calibraciones del equipamiento de control;
(h) asegurar que se lleve a cabo el entrenamiento del personal de control de calidad, inicial y continuo, requerido y que se adapte de acuerdo a las necesidades.

Otras obligaciones de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4.

9.11 La persona autorizada es responsable de cumplir con los requerimientos técnicos y regulatorios relacionados a la calidad de los productos terminados y la aprobación para la liberación de dichos productos para la venta.

9.12 La persona autorizada estará involucrada en otras actividades incluyendo las siguientes:

(a) implementación (y cuando sea necesario, establecimiento) del sistema de calidad;
(b) participación en el desarrollo del manual de calidad de la compañía;
© supervisión de auditorias internas regulares o autoinspecciones;
(d) vigilancia del departamento de control de calidad;
(e) participación de auditorias externas;
(f) participación en programas de validación.

9.13- La función de la aprobación para la liberación de un lote o producto terminado, pueden ser delegadas a una persona designada con cualidades y experiencia apropiadas, quien liberará el producto de acuerdo con un procedimiento operativo normatizado. Esto normalmente se realiza bajo garantía de calidad por medio de una revisión del lote.

9.14- La persona responsable para aprobar un lote para su liberación debe siempre asegurar que sean reunidos los siguientes requerimientos:

(a) se han reunido los requerimientos de la autorización de comercialización y de elaboración del producto, en el lote correspondiente;
(b) se han seguido los principios y guías de las BPF;
© que los principales procesos de control y elaboración han sido validados;
(d) todos los controles y evaluaciones necesarios han sido llevados a cabo, y las condiciones de producción y registros de producción han sido tenidos en cuenta;
(e) cualquier cambio planeado o desviaciones en la elaboración o control de calidad han sido notificados de acuerdo con un sistema de reporte definido antes que cualquier producto sea liberado;
(f) que para cubrir los cambios planeados y desviaciones se han llevado a cabo muestreo, inspección, pruebas y controles adicionales;
(g) toda la documentación necesaria de producción y control de calidad ha sido completada y endosada por los supervisores entrenados en las disciplinas necesarias;
(h) las auditorias apropiadas, autoinspecciones y verificación de programas se han llevado a cabo por el personal entrenado y experimentado;
(i) la aprobación ha sido emitida por el jefe de control de calidad;
(j) que todos los factores relevantes han sido considerados, incluyendo cualquiera que no esté especialmente asociado con la salida directa del lote de producción bajo revisión (ej: subdivisión de rendimiento del lote, factores asociados con la dirección de producción continua)

10. ENTRENAMIENTO

10.1 El elaborador debe proveer entrenamiento acorde a un programa escrito para todo el personal que tenga tareas en áreas productivas o dentro de los laboratorios de control de calidad (incluyendo los técnicos, personal de mantenimiento y de limpieza) y para otro personal que lo requiera.

10.2 Aparte de un entrenamiento básico teórico y práctico de BPF, el personal recientemente incorporado debe recibir el entrenamiento apropiado a las tareas asignadas a ellos. También se debe dar entrenamiento continuo y determinar periódicamente su efectividad práctica. Se debe disponer de un programa de entrenamiento aprobado. Los registros de entrenamiento deben ser guardados.

10.3 Se debe dar un entrenamiento específico al personal que trabaja en áreas donde exista riesgo de contaminación, ej.: áreas limpias o áreas donde se manipulan activos altamente tóxicos, infecciosos o materiales sensibilizantes.

10.4 El concepto de garantía de la calidad y todas las medidas que ayudan a su entendimiento e implementación, se deben discutir completamente durante las sesiones de entrenamiento.

10.5 Los visitantes o personal no entrenado deben preferentemente no tener acceso a las áreas productivas y de control de calidad. Si esto es inevitable, se les debe dar la información pertinente por adelantado (particularmente acerca de higiene personal) y la ropa protectora indicada. Se los debe supervisar atentamente.

10.6 El personal contratado y consultado debe ser calificado para el servicio que ellos proveen. Esta evidencia debe ser incluida en los registros de entrenamiento.

11. HIGIENE PERSONAL

11.1 Todo el personal, antes y durante su empleo debe realizarse exámenes de salud. El personal que realiza inspecciones visuales debe realizarse exámenes periódicos pertinentes.

11.2 Todo el personal debe estar entrenado en prácticas de higiene personal. Un alto nivel de higiene personal debe ser observado por todos aquellos que se hallan relacionados con procesos de elaboración. En particular, el personal debe estar instruido para lavarse las manos antes de entrar a las áreas productivas. Las señalizaciones para este efecto deben ser claras y visibles, observando las instrucciones correspondientes.

11.3 No se debe permitir manejar materias primas, materiales de acondicionamiento, materiales en proceso o productos medicinales a aquellas personas que muestren en algún momento la apariencia de tener una enfermedad evidente o lesiones abiertas que puedan afectar adversamente la calidad de los productos, hasta que dichas condiciones no sean consideradas un riesgo.

11.4 Todos los empleados deben estar instruidos y estimulados a reportar inmediatamente a su supervisor cualquier condición (relacionada con la planta, equipamiento o personal) que ellos consideren pueda afectar adversamente la calidad de los productos.

11.5 Todo el personal debe contar con guantes apropiados a fin de evitar el contacto directo entre las manos del operario y las materias primas, materiales de acondicionamiento primario y productos intermedios o a granel.

11.6 Para asegurar la protección de los productos frente a la contaminación, el personal debe vestir ropa limpia apropiada a las tareas que desempeña, incluyendo cubre cabello apropiado. Las ropas usadas, si son re-utilizables, deben guardarse en contenedores o envases separados y cerrados hasta que sean apropiadamente lavadas, y si es necesario, desinfectadas o esterilizadas.

11.7 No se permite fumar, comer, beber, mascar, y mantener plantas, comida, bebida, materiales para fumar y medicamentos personales en áreas de elaboración, laboratorios y depósitos o en cualquier otra área donde puedan influenciar adversamente la calidad del producto.

11.8 Los procedimientos de higiene personal incluyendo el uso de ropa de protección deben ser aplicados a todo el personal que ingresa a las áreas de producción, tanto si son empleados temporarios, permanentes o no empleados, ej. Empleados contratados, visitantes, gerentes de categoría e inspectores.

12. LOCALES

12.1 Principio. Los locales deben estar ubicados, diseñados, destinados, construidos, adaptados y mantenidos para que los mismos sean aptos para realizar las operaciones.

Generalidades

12.2 La distribución y el diseño de los locales debe apuntar a disminuir el riesgo de errores y permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación, contaminación cruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos.

12.3 Donde el polvo es generado (ej. durante el muestreo, pesada, mezclado y operaciones de proceso, envasado de polvos), se deben tomar medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.

12.4 Los locales deben situarse en un ambiente que, considerado junto con medidas para proteger el proceso de elaboración, presente un riesgo mínimo para causar cualquier contaminación de materiales o productos.

12.5 Los locales usados para la elaboración de producto terminado deben ser convenientemente diseñados y construidos para facilitar la correcta sanitización.

12.6 Los locales deben ser cuidadosamente mantenidos, y se debe asegurar que las operaciones de reparación y mantenimiento, no presenten ningún peligro a la calidad de los productos.

12.7 Los locales deben ser limpiados, y donde sea aplicable desinfectados, de acuerdo a procedimientos operativos normatizados. Los registros deben ser mantenidos.

12.8 El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser apropiados tal que no influyan negativamente, directa o indirectamente, ni a los productos farmacéuticos durante su elaboración y almacenamiento, ni el correcto funcionamiento del equipamiento.

12.9 Los locales deben ser diseñados y equipados para proporcionar la máxima protección contra la entrada de insectos, pájaros y otros animales. Debe haber un procedimiento operativo normatizado para el control de roedores y plagas.

12.10 Los locales deben ser diseñados para garantizar un flujo lógico de materiales y del personal.

Áreas Auxiliares

12.11 Las salas de descanso y refrigerio deben estar separadas de las áreas de elaboración y control.

12.12 Las instalaciones para el cambio y almacenado de ropa y para propósitos de lavado y sanitarios deben ser fácilmente accesibles y apropiadas para el número de usuarios. Los cuartos de baño no deben estar comunicados directamente con las áreas productivas y de depósito.

12.13 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las áreas de producción. Siempre que las partes y herramientas sean almacenadas en las áreas de producción, estas deben ser guardadas en cuartos o armarios reservados para tal uso.

12.14 Los alojamientos de animales (bioterios) deben estar bien aislados de otras áreas, con entradas (acceso de animales) e instalaciones de manejo de aire independientes.

Áreas de depósito

12.15 Las áreas de depósito deben ser de capacidad suficiente para permitir un almacenamiento ordenado de varias categorías de materiales y productos con correcta separación y segregación: materias primas, materiales de empaque, productos intermedios, graneles y producto terminado, productos en cuarentena y productos aprobados, rechazados, de devolución o retiros del mercado.

12.16 Las áreas de depósito deben ser diseñadas o adaptadas para asegurar buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias, secas y suficientemente iluminadas y mantenidas a temperaturas compatibles con los elementos almacenados. Donde sean requeridas condiciones especiales de almacenamiento (ej.: temperatura y humedad) estas deben ser provistas, controladas, monitoreadas y registradas.

12.17 Las zonas de recepción y expedición deben estar separadas, y además deben proteger a los materiales y productos de las condiciones ambientales externas. Las áreas de recepción deben estar diseñadas y equipadas para, cuando sea necesario, permitir la limpieza de los contenedores de los materiales entrantes antes de su almacenamiento.

12.18 Cuando el estado "en cuarentena" se asegure mediante el almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estar claramente indicadas y su acceso restringido a personal autorizado. Cualquier sistema reemplazante de la cuarentena física debe brindar una seguridad equivalente.

12.19 Se debe mantener segregado el almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados del mercado o devoluciones.

12.20 Los materiales altamente activos y radioactivos, psicotrópicos y estupefacientes, otras drogas peligrosas y sustancias que presenten especial riesgo de abuso, fuego o explosión, deben ser almacenadas en áreas seguras.

12.21 Los materiales de acondicionamiento impresos son considerados críticos y se debe prestar especial atención.

12.22 Normalmente debe haber un área de muestreo separada para las materias primas.

Áreas de pesada

12.23 La pesada de materias primas y la estimación del rendimiento por pesada deben ser realizadas en áreas de pesada separadas destinadas para tal fin, por ejemplo, provistas para el control de polvo. Tales áreas pueden ser parte de uno de los depósitos o áreas de producción.

Áreas de Producción

12.24 Para minimizar el riesgo de un peligro médico serio debido a la contaminación cruzada, se debe disponer de áreas dedicadas para la elaboración de productos farmacéuticos particulares como aquellos conteniendo materiales altamente sensibilizantes (ej: Penicilinas), preparaciones biológicas (ej: microorganismos vivos) o materiales altamente activos tales como hormonas, algunos antibióticos y citotóxicos. En casos excepcionales puede ser aceptado el principio del "trabajo en campaña" (separación en el tiempo) en las mismas instalaciones, siempre que se tomen las precauciones específicas y sean hechas las validaciones necesarias (incluyendo validación de limpieza). La elaboración de productos tóxicos tales como, pesticidas y herbicidas, no se deben permitir en los locales usados para la elaboración de productos farmacéuticos.

12.25 Los locales deben ser distribuidos de forma tal que permitan que la elaboración se lleve a cabo en áreas conectadas en un orden lógico, que corresponda a la secuencia de las operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.

12.26 La adecuación del trabajo y del lugar de almacenamiento en proceso, debe permitir la ubicación lógica y ordenada del equipamiento y materiales para minimizar el riesgo de la confusión entre diferentes productos farmacéuticos o sus componentes, para evitar la contaminación cruzada, y minimizar el riesgo de la omisión o mala aplicación de cualquier etapa de elaboración o control.

12.27 Donde las materias primas y los materiales de acondicionamiento primario, y los productos intermedios o a granel son expuestos al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas, sin grietas, ni empalmes abiertos, no deben liberar partículas de material, y deben facilitar la limpieza y, en caso de ser necesario, la fácil y eficaz desinfección.

12.28 Las cañerías, los montajes de luz, los puntos de ventilación y otros servicios deben estar diseñados y situados para evitar la creación de hendiduras que sean dificultosas para limpiar. Si es posible, para el propósito de su mantenimiento, éstos deben ser accesibles por fuera de las áreas de elaboración.

12.29 Los desagües deben ser de las medidas adecuadas, diseñados y equipados para prevenir el reflujo. Los canales abiertos deben ser evitados cuando sea posible, pero si estos son necesarios deben ser poco profundos para facilitar la limpieza y desinfección.

12.30 Las áreas de producción deben ser ventiladas efectivamente con equipos de control de aire (incluyendo filtración del aire al nivel suficiente para prevenir la contaminación y la contaminación cruzada, como así también el control de temperatura y, donde sea necesario, humedad), apropiados para el manipuleo de productos, para las operaciones emprendidas y para el medio ambiente externo. Estas áreas deben ser monitoreadas regularmente durante los períodos de producción y no producción, para asegurar el cumplimiento con sus especificaciones de diseño.

12.31 Los locales de acondicionamiento de productos farmacéuticos deben estar diseñados específicamente y con una distribución adecuada para evitar la mezcla o contaminación cruzada.

12.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, particularmente cuando se lleven a cabo controles visuales en línea.

Áreas de Control de Calidad

12.33 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las áreas de producción. Las áreas donde se realicen ensayos biológicos, microbiológicos o con radioisótopos, deben estar separadas entre sí.

12.34 Los laboratorios de control de calidad deben estar diseñados para la demanda de las operaciones que van a llevarse a cabo en ellos. Debe ser concedido suficiente espacio para evitar las mezclas y la contaminación cruzada. Allí, debe haber un espacio adecuado para almacenar muestras, sustancias y materiales de referencia (si fuese necesario con refrigeración), solventes, reactivos y registros.

12.35 En el diseño de los laboratorios se debe tomar en cuenta la adecuación de los materiales de construcción, prevención de vapores y ventilación. Allí debe estar separado el suministro de aire del de producción. Es necesario separar las unidades manejadoras de aire y otros abastecimientos para laboratorios biológicos, microbiológicos y de radioisótopos.

12.36 Para los instrumentos, podría ser necesario un cuarto separado para protegerlos contra interferencias eléctricas, vibraciones, contacto con excesiva humedad y otros factores externos, o donde sea necesario aislar los instrumentos.

13. EQUIPAMIENTO

13.1 El equipamiento debe estar localizado, diseñado, construido, adaptado y mantenido para satisfacer las operaciones que se lleven a cabo. La distribución y la disposición del equipamiento debe apuntar a minimizar el riesgo de errores y permitir la limpieza efectiva y mantenimiento para evitar la contaminación cruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos.

13.2 Los equipos deben estar instalados de una manera tal que se minimice cualquier riesgo de error o de contaminación.

13.3 En las tuberías fijas debe indicarse claramente el contenido y, donde sea aplicable, la dirección del flujo.

13.4 Todos los servicios de cañerías y dispositivos deben estar adecuadamente marcados y prestar especial atención para la provisión de conexiones no intercambiables o adaptadores para gases o líquidos peligrosos.

13.5 Deben estar disponibles balanzas y otros equipos de medición, calibrados con una frecuencia programada, de rango y precisión adecuados para operaciones de producción y control.

13.6 Los equipos de producción deben limpiarse a fondo con una frecuencia programada.

13.7 Los equipos y los instrumentos de laboratorio deben ser adecuados a los métodos de prueba emprendidos.

13.8 Los equipos de limpieza, lavado y secado deben ser elegidos y utilizados tal que no sean una fuente de contaminación.

13.9 El equipo de producción no debe presentar ningún peligro para los productos. Las partes del equipo de producción que están en contacto con el producto no deben ser reactivas, aditivas, o absorbentes a un grado que afecte la calidad del producto.

13.10 Los equipos defectuosos se deben quitar de las áreas productivas y de control de calidad. Si esto no es posible, deben ser claramente identificados como defectuosos para evitar su uso.

13.11 Los equipos cerrados deben utilizarse siempre que sea apropiado. Donde se utilice un equipo abierto o cuando se proceda a la apertura del equipo, se deben tomar las precauciones para reducir al mínimo la contaminación.

13.12 Los equipos no dedicados se deben limpiar según procedimientos de limpieza validados entre la elaboración de diferentes productos farmacéuticos para prevenir la contaminación cruzada.

13.13 Se deben guardar los planos actualizados de los equipos críticos y sistemas de soporte.

14. MATERIALES

14.1 Principio. El principal objetivo de las plantas farmacéuticas es elaborar productos finales para uso en pacientes a partir de una combinación de materiales (desde las materias primas hasta el acondicionamiento). 14.2 Los materiales incluyen materias primas, materiales de acondicionamiento, gases, solventes, excipientes, reactivos y materiales de rotulado.

Generalidades

14.3 Los materiales usados para operaciones, tales como limpieza, lubricación de equipos y control de plagas, no deben estar en contacto directo con los productos. Tales materiales deben ser de grado adecuado para minimizar los riesgos en la salud (por ej. grado alimenticio).

14.4 Todos los materiales y productos terminados deben ser puestos en cuarentena, inmediatamente después de ser recibidos o procesados hasta que sean liberados para uso o distribución.

14.5 Todos los materiales y productos deben ser almacenados bajo condiciones apropiadas establecidas por el elaborador y en forma ordenada, para permitir separar partidas y rotación de stock por la regla de "primero vence, primero sale".

14.6 El agua usada en la fabricación de productos farmacéuticos debe ser la adecuada para el uso destinado.

Materias primas

14.7 La adquisición de materias primas es una operación importante que debe involucrar gente con conocimiento particular y minucioso de los productos y de los proveedores.

14.8 Las materias primas deben ser adquiridas sólo a proveedores calificados y, cuando sea posible, directamente al elaborador. Se recomienda que las especificaciones de las mismas sean las establecidas por el elaborador del producto farmacéutico.

14.9 En cada envío, se debe controlar al menos la integridad del embalaje, el sellado y la correspondencia entre la orden, el remito y los rótulos del proveedor.

14.10 Todos los materiales ingresados deben ser verificados para asegurar que el envío corresponde a la orden de compra.

Los contenedores deben limpiarse, cuando sea necesario, y rotulados con la información preestablecida. Cuando se adosen rótulos adicionales al contenedor, la información original no debe perderse.

14.11 Los daños a los contenedores y cualquier otro problema que pueda afectar a la calidad de los materiales deben ser registrados y reportados al departamento de control de calidad e investigados.

14.12 Si una entrega de material proviene de lotes diferentes, cada lote debe ser considerado independientes para el muestreo, control y liberación.

14.13 Las materias primas deben ser rotuladas en el área de depósito. Los rótulos deben tener la siguiente información:

(a) nombre designado del producto y, cuando sea aplicable, el código de referencia interno;
(b) número de lote dado por el proveedor y, cuando se recibe, el control o número de lote dado por el elaborador, para documentar y asegurar la trazabilidad;
© el estado del contenido (p.ej en cuarentena, en control, liberado, rechazado, devuelto, recolectado);
(d) la fecha de vencimiento y la fecha de re-análisis.

Cuando se usan sistemas de almacenamiento, completamente computarizados, no toda la información anterior necesita estar de forma legible en el rótulo.

14.14 Deben existir procedimientos apropiados o medidas para asegurar la identidad de los contenidos para cada contenedor de materias primas. Los contenedores desde los cuales las muestras son tomadas deben ser identificados.

14.15 Las materias primas sólo deben ser liberadas por el departamento de control de calidad dentro de su vida útil.

14.16 Las materias primas deben ser dispensadas sólo por las personas designadas, siguiendo un procedimiento operativo normatizado para asegurar que los materiales correctos sean precisamente pesados o medidos dentro de contenedores limpios y correctamente rotulados.

14.17 Cada material dispensado y el peso o volumen deben ser independientemente verificados y registrados.

14.18 Para cada partida de producto terminado, los materiales dispensados deben ser guardados juntos y detalladamente rotulados como tales.

Materiales de acondicionamiento

14.19 La adquisición de material de acondicionamiento debe ser realizada a través de proveedores calificados y auditados por el titular del registro. El manipuleo y control de los envases primarios e impresos se debe realizar con igual procedimiento al utilizado con las materias primas.

14.20 Se debe prestar particular atención a los materiales de acondicionamiento impresos. Deben ser almacenados en condiciones seguras para evitar la posibilidad de acceso a personal no autorizado. Los rollos de rótulos se deben utilizar cuando sea posible. Los rótulos de corte y otros materiales impresos deben ser almacenados y transportados en envases cerrados y separados para evitar la confusión. Los materiales de acondicionamiento se deben dispensar para su uso, exclusivamente por el personal designado, siguiendo un procedimiento aprobado y documentado.

14.21 A cada envío o lote del material de acondicionamiento impreso o primario se le debe dar un número de referencia o una identificación específica.

14.22 El material de acondicionamiento primario o el material de acondicionamiento impreso, vencido u obsoleto, debe ser destruido y su destino registrado.

14.23 Debe ser comprobada la entrega de todos los productos y materiales de acondicionamiento, que van a ser utilizados, al departamento de acondicionamiento, junto con la cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.

Productos intermedios y a granel

14.24 Los productos intermedios y a granel deben ser almacenados bajo condiciones apropiadas.

14.25 Los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben ser recibidos y tratados como materias primas.

Productos terminados

14.26 Los productos terminados deben ser conservados en cuarentena hasta su liberación final, después de lo cual deben ser almacenados como stock utilizable bajo las condiciones establecidas por el fabricante.

14.27 La evaluación del producto terminado y la documentación necesaria para el lanzamiento de un producto para la venta se describe en la sección 17, "Buenas Prácticas en Control de Calidad".

Materiales rechazados

14.28 Los materiales y productos rechazados se deben identificar claramente como tales y almacenar por separado en áreas restringidas. Deben ser devueltos a los proveedores o, cuando sea apropiado, destruidos en un tiempo oportuno. La toma de cualquier acción debe ser aprobada por el personal autorizado y ser registrado.

Productos retirados del mercado

14.29 Los productos retirados del mercado se deben identificar y almacenar separadamente, en un área segura hasta que se tome una decisión de su destino. La decisión debe ser tomada lo antes posible.

Devoluciones

14.30 Todo producto devuelto debe ser críticamente analizado por control de calidad de acuerdo a un procedimiento operativo normatizado. Se debe evaluar exhaustivamente el motivo de la devolución, considerando además, la naturaleza del producto y condiciones de almacenamiento. Los productos devueltos deben ser destruidos a menos que su calidad sea comprobadamente satisfactoria; en tal caso puede ser considerado un nuevo destino.

Cualquier acción tomada debe ser registrada apropiadamente.

Reactivos y medios de cultivo

14.31 La recepción y la preparación de reactivos y medios de cultivo deben ser registradas.

14.32 Los reactivos hechos en el laboratorio deben ser preparados según procedimientos escritos y ser rotulados apropiadamente. El rótulo debe indicar la concentración, el factor de la estandarización, la vida útil, la fecha cuando se debería re-estandarizar y las condiciones de almacenamiento. El rótulo debe ser firmado y fechado por la persona que prepara el reactivo.

14.33 Los controles positivo y negativo deben ser aplicados para verificar la aptitud de los medios de cultivo, cada vez que estos son preparados y utilizados. El tamaño del inóculo usado en los controles positivos debe ser el apropiado para la sensibilidad requerida.

Sustancias y Materiales de Referencia

14.34 Siempre que existan las sustancias oficiales de referencia, éstas deben ser utilizadas.

14.35 Las sustancias oficiales de referencia se deben utilizar solamente para el propósito descripto en la monografía.

14.36 Los Estándares preparados por el elaborador deben ser ensayados, liberados y almacenados (Ver Anexo IV). Deben ser guardados bajo responsabilidad de una persona designada en un área segura.

14.37 Los materiales de referencia preparados por el elaborador o los estándares de trabajo se pueden establecer por la aplicación de ensayos y controles apropiados en intervalos regulares para asegurar su estandarización. (Ver Anexo IV).

14.38 Los materiales de referencia y los estándares de trabajo deben ser rotulados correctamente con por lo menos la siguiente información:

(a) nombre del material;
(b) serie o número de lote y número del control;
© fecha de la preparación;
(d) vida útil;
(e) potencia o concentración;
(f) condiciones de almacenamiento.

14.39 Todos los estándares de trabajo deben ser inicialmente estandarizados contra una sustancia oficial de referencia, cuando estén disponibles, y, después de eso, a intervalos regulares.

14.40 Todos los materiales de referencia deben ser almacenados y utilizados de una manera que no afecte su calidad y conforme a procedimientos escritos.

Materiales de desecho

14.41 Debe existir un local para el almacenamiento apropiado y seguro de los materiales de desecho hasta su destino final.

14.42 No se debe permitir acumular los materiales de desecho. Deben ser recolectados en recipientes adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios. Deben ser eliminados de manera segura y sanitaria a intervalos regulares y frecuentes.

Misceláneos

14.43 Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables se deben almacenar en ambientes convenientemente diseñados según los requisitos de la Legislación Nacional.

14.44 No se deben permitir que rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigación y materiales de sanitización contaminen el equipamiento, las materias primas, los materiales de acondicionamiento, los materiales en proceso o los productos terminados.

15. DOCUMENTACION

15.1 Principio. La buena documentación es una parte esencial del sistema de aseguramiento de la calidad y, como tal, debe existir para todos los aspectos de las BPF. Sus objetivos son definir las especificaciones y procedimientos para todos los materiales y métodos de fabricación y control; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación sepa qué hacer y cuándo hacerlo; asegurar que las personas autorizadas tengan toda la información necesaria para decidir la liberación o no de un lote del producto para la venta, asegurar la existencia de evidencia documentada, trazabilidad, y proveer registros y un informe de auditoria que permita la investigación. Asegura la disponibilidad de la información necesaria para la validación, revisión y análisis estadístico. El diseño y uso de los documentos depende del fabricante.

En algunos casos, algunos o la totalidad de los documentos descriptos más adelante pueden agruparse, pero usualmente estarán separados.

Generalidades

15.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse con cuidado. Deben cumplir con las partes relevantes de las autorizaciones de fabricación y comercialización.

15.3 Los documentos deben aprobarse, firmarse y fecharse por las personas responsables apropiadas. Ningún documento debe modificarse sin autorización y aprobación.

15.4 Los documentos no deben tener contenidos ambiguos: el título, naturaleza y propósito deben estar claramente estipulados. Deben redactarse en un estilo ordenado y ser fáciles de verificar. Los documentos reproducidos deben ser claros y legibles. La reproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestros no debe permitir que ningún error sea introducido a través del proceso de reproducción.

15.5 Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualizados. Cuando un documento ha sido revisado, debe existir un sistema para prevenir el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los documentos reemplazados deben retenerse por un período de tiempo especificado.

15.6 Cuando los documentos requieran la entrada de datos, estas entradas deben ser claras, legibles e indelebles. Debe proveerse de suficiente espacio para tales ingresos.

15.7 Cualquier alteración hecha a un documento debe firmarse y fecharse; la alteración debe permitir la lectura de la información original y el motivo de la misma debe registrarse.

15.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando cualquier acción se lleve a cabo y de manera tal que todas las actividades significativas implicadas en la fabricación de productos farmacéuticos sean trazables. Los registros deben retenerse al menos por un año luego de la fecha de vencimiento del producto terminado.

15.9 La documentación y registros que deban conservarse, podrán ser mantenidos mediante sistemas electrónicos de procesamiento de datos o por medios fotográficos u otro medio confiable. La fórmula maestra y los procedimientos operativos normatizados detallados relativos al sistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de los registros debe verificarse. Si la documentación se maneja mediante métodos electrónicos de procesamiento de datos, sólo las personas autorizadas deben poder ingresar o modificar los datos en la computadora, y debe haber un registro de los cambios y deleciones; el acceso debe restringirse mediante claves u otros medios y el ingreso de información crítica debe verificarse en forma independiente. Los registros de lote almacenados electrónicamente deben protegerse mediante una copia de seguridad o cintas magnéticas, microfilms, impresiones en papel u otros medios. Es particularmente importante que, durante el período de retención, la información esté rápidamente disponible.

Documentos requeridos

Rótulos

15.10 Los rótulos aplicados a envases, equipos o instalaciones deben ser claros, sin ambigüedades y con el formato acordado por la compañía. Además del texto, es útil en los rótulos usar colores para indicar el estado (ej. en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio).

15.11 Todos los productos terminados deben identificarse mediante rotulado, tal como lo requiere la legislación nacional, conteniendo al menos la siguiente información:

(a) el nombre del producto;
(b) una lista de los principios activos (si corresponde, con la Denominación Común Internacional -DCI-), mostrando la cantidad de cada uno y una declaración de los contenidos netos (ej. número de unidades de dosificación, peso, volumen);
© el número de lote asignado por el fabricante;
(d) la fecha de vencimiento en una forma no codificada;
(e) condiciones especiales de almacenamiento o precauciones en la manipulación que puedan ser necesarias;
(f) indicaciones de uso, y advertencias y precauciones que puedan ser necesarias;
(g) el nombre y dirección del fabricante o la compañía o persona responsable de colocar el producto en el mercado.

15.12 Para los sustancias y materiales de referencia y estándares, el rótulo y/o documentación acompañante debe indicar la potencia o concentración, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, fecha en que se abre por primera vez, condiciones de almacenamiento y número de control.

Especificaciones y procedimientos de análisis

15.13 Los procedimientos de análisis descriptos en los documentos, y no codificados en farmacopeas internacionalmente reconocidas deben estar validados en el contexto de las instalaciones y equipamiento disponible antes de que sean adoptados como análisis de rutina.

15.14 Debe haber especificaciones fechadas y apropiadamente autorizadas, que incluyan ensayos de identificación, pureza y calidad, para materias primas y material de acondicionamiento y producto terminado; cuando corresponda, también deben estar disponibles para productos intermedios y a granel. Deben incluirse las especificaciones para el agua, solventes y reactivos (p.ej: ácidos y bases) usados en la producción.

15.15 Cada especificación debe aprobarse, firmarse, fecharse y ser mantenida por control de calidad, garantía de calidad o centro de documentación.

15.16 Serán necesarias revisiones periódicas de las especificaciones para cumplimentar las nuevas ediciones de la farmacopea nacional u otros compendios oficiales.

15.17 Las farmacopeas, materiales de referencia, espectros de referencia y otras referencias deben estar disponibles en el laboratorio de control de calidad.

Especificaciones para materias primas y material de acondicionamiento

15.18 Las especificaciones para las materias primas y material de acondicionamiento impreso, deben proveer, si es aplicable, una descripción de los materiales, que incluya:

(a) el nombre designado (si corresponde, la DCI) y la referencia de código interno;
(b) la referencia, si existe, a una monografía de farmacopea;
© requisitos cualitativos y cuantitativos con los límites de aceptación.

De acuerdo a la práctica de la compañía puede adicionarse otra información a las especificaciones, tal como:

(a) el proveedor y el productor original de los materiales;
(b) una muestra de los materiales impresos;
© directivas para muestreo y análisis, o una referencia a los procedimientos;
(d) condiciones de almacenamiento y precauciones;
(e) el máximo período de almacenamiento antes de re - análisis.

El material de acondicionamiento debe cumplir las especificaciones, y ser compatible con el material y/o con el producto que contiene. El material debe examinarse para el cumplimiento de las especificaciones, verificar presencia de defectos críticos o mayores, como también si las marcas que lo identifican son correctas.

15.19 Los documentos que describen procedimientos de análisis deben establecer la frecuencia requerida para el reanálisis de cada materia prima, tal como lo determine su estabilidad.

Especificaciones para productos intermedios y a granel

15.20 Las especificaciones para productos intermedios y a granel deben estar disponibles. Las especificaciones deben ser de similares carácter a las especificaciones para materias primas o productos terminados.

Especificaciones para productos terminados

15.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir:

(a) el nombre designado del producto y el código de referencia, donde sea aplicable;
(b) el/los nombre/s designado/s del principio activo (si es aplicable, con la/s DCI/s);
© la fórmula o una referencia a la fórmula;
(d) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del acondicionamiento;
(e) directivas para el muestreo y análisis o una referencia a los procedimientos;
(f) los requerimientos cualitativos y cuantitativos, con los límites de aceptación;
(g) las condiciones de almacenamiento y precauciones, cuando corresponda;
(h) el período de vida útil.

Fórmula maestra

15.22 Para cada producto y tamaño de lote a elaborar debe existir una fórmula maestra oficialmente autorizada por la Autoridad Sanitaria Nacional.

15.23 La fórmula maestra debe incluir:

(a) el nombre del producto, con un código de referencia del producto relativo a sus especificaciones;
(b) una descripción de la forma farmacéutica, potencia del producto y tamaño de lote;
© una lista de todas las materias primas a utilizarse (si corresponde, con las DCI/s), con la cantidad de cada una, descriptas usando los nombres designados y una referencia que sea exclusiva para la sustancia (debe mencionarse cualquier sustancia que pueda desaparecer en el curso del procesamiento);
(d) una declaración del rendimiento final esperado con los límites de aceptación, y de rendimientos intermedios relevantes, donde sea aplicable.
(e) una indicación del lugar del proceso y de los principales equipos a ser empleados;
(f) los métodos, o la referencia a los métodos, a utilizarse en la preparación y operación de equipamiento crítico, p.ej: limpieza (especialmente luego de un cambio de producto), ensamble, calibración, esterilización, uso, etc.;
(g) instrucciones detalladas paso a paso del procesamiento (p.ej: verificación de materiales, pretratamientos, secuencia de adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas, etc.);
(h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites;
(i) donde sea necesario, los requisitos para el almacenamiento de los productos, incluyendo el envase, el rotulado, y cualquier condición especial de almacenamiento;
(j) Cualquier precaución especial a adoptarse.

Instrucciones de acondicionamiento

15.24 Deben existir instrucciones oficialmente autorizadas por la Autoridad Sanitaria Nacional para el material de acondicionamiento, tamaño y tipo de envase.

Como mínimo debe incluir, o hacer referencia a:

(a) el nombre del producto;
(b) una descripción de su forma farmacéutica, potencia y, cuando corresponda, método de aplicación;
© el tamaño del envase expresado en términos de un número, peso o volumen del producto en el envase final;
(d) una lista completa de todos los materiales de acondicionamiento, requeridos para un tamaño de lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número de referencia relativo a las especificaciones para cada material de acondicionamiento;
(e) un ejemplo o reproducción, según corresponda, de los materiales de acondicionamiento impresos y muestras, que indique el lugar donde será colocado el número de lote y la fecha de vencimiento del producto.
(f) precauciones especiales a observarse, incluyendo un cuidadoso examen del equipo y área de acondicionamiento a los fines de determinar la limpieza de la línea antes y después de las operaciones de acondicionamiento;
(g) una descripción de la operación de acondicionamiento, incluyendo cualquier operación subsidiaria relevante, y equipamiento a utilizarse;
(h) detalles de controles en proceso con instrucciones para el muestreo y límites de aceptación.

Registros de procesamiento del lote

15.25 Debe guardarse un registro de procesamiento de lote para cada lote elaborado. Debe basarse en las partes pertinentes de la fórmula maestra aprobada que esté en vigencia. El método de preparación de tales registros debe diseñarse de forma tal de evitar errores.

15.26 Antes de comenzar el procesamiento, debe verificarse que los equipos y la estación de trabajo estén libres de productos previos, documentos, o materiales no requeridos para el proceso planeado, y que los equipos estén limpios y adecuados para el uso. Esta verificación debe registrarse.

15.27 Durante el procesamiento, la siguiente información debe registrarse en el momento en que cada acción se lleva a cabo, y luego de completar el registro este debe fecharse y firmarse por la persona responsable de las operaciones de procesamiento:

(a) nombre del producto;
(b) número de lote en elaboración;
© fechas y horas de comienzo, de etapas intermedias significativas, y terminación de la producción;
(d) el nombre de la persona responsable de cada etapa de producción;
(e) las iniciales de el/los operador/es de diferentes pasos significativos de la producción, de la/s persona/s que verificaron cada una de estas operaciones (p.ej: pesada);
(f) el número de lote y/o número de control analítico y la cantidad de cada materia prima pesada;
(g) cualquier operación del proceso o evento relevante y los equipos utilizados;
(h) los controles en proceso ejecutados, las iniciales de la persona que los llevó a cabo, y los resultados obtenidos;
(i) la cantidad de producto obtenido en diferentes y pertinentes etapas de la elaboración (rendimiento);
(j) notas sobre problemas especiales incluyendo detalles, con autorización firmada para cualquier desviación de la fórmula maestra.

Registros de acondicionamiento del lote

15.28 Debe guardarse un registro del acondicionamiento del lote para cada lote o parte de lote procesados. Debe basarse en las partes relevantes de las instrucciones de acondicionamiento aprobadas, y el método de preparación de tales registros debe diseñarse de manera tal de evitar errores.

15.29 Antes de comenzar cualquier operación de acondicionamiento, debe verificarse que los equipos y la estación de trabajo estén libres de productos previos, documentos o materiales no requeridos para las operaciones de envasado planeado, y que los equipos estén limpios y adecuados para el uso. Estas verificaciones deben registrarse.

15.30 La información siguiente debe registrarse en el momento en que cada acción se lleva a cabo, y la fecha y la persona responsable deben ser claramente identificadas mediante firma o clave electrónica:

(a) el nombre del producto, el número de lote y la cantidad de producto a granel a acondicionarse, así también como el número de lote y la cantidad esperada de producto terminado que se obtendrá, la cantidad finalmente obtenida y la conciliación;
(b) la/s fecha/s y hora/s de las operaciones de acondicionamiento;
© el nombre de la persona responsable de llevar a cabo la operación de acondicionamiento; (d) las iniciales de los operadores de diferentes etapas significativas;
(e) las verificaciones hechas para la identidad y la conformidad con las instrucciones de acondicionamiento, incluyendo los resultados de los controles en proceso;
(f) detalles de las operaciones de acondicionamiento llevadas a cabo, incluyendo referencias a los equipos y a las líneas de acondicionamiento utilizadas, y, cuando sea necesario, las instrucciones para mantener el producto sin acondicionar o un registro del producto devuelto que no ha sido acondicionado al área de almacenamiento;
(g) cuando sea posible, muestras de los materiales de acondicionamiento impresos utilizados, incluyendo ejemplares con impresión aprobada y verificación regular (donde sea apropiado) del número de lote, fecha de vencimiento, y cualquier sobre - impresión adicional;
(h) notas de cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviación de las instrucciones de acondicionamiento, con autorización escrita de una persona apropiada;
(i) las cantidades y el número de referencia o identificación de todos los materiales de acondicionamiento impresos y producto a granel emitido, usado, destruido o devuelto a stock y las cantidades de producto obtenido para permitir una adecuada conciliación.

Procedimientos operativos normatizados (PON) y registros

15.31 Los procedimientos operativos normatizados y registros asociados de acciones tomadas o, cuando corresponda, las conclusiones obtenidas deben, entre otros, estar disponibles para:

(a) armado de equipos y validación;
(b) aparatos analíticos y calibración;
© mantenimiento, limpieza y sanitización;
(d) temas relacionados con el personal incluyendo calificación, entrenamiento, vestimenta e higiene;
(e) monitoreo ambiental;
(f) control de enfermedades;
(g) quejas;
(h) retiros del mercado.
(i) devoluciones.
(j) actividades relacionadas con: depósitos, producción, control y garantía de calidad, recursos humanos, etc.

15.32 Debe haber procedimientos operativos normatizados y registros para la recepción de cada entrega de materia prima y material de acondicionamiento impreso.

15.33 Los registros de las recepciones deben incluir al menos:

(a) el nombre del material en la nota de entrega y los envases;
(b) el nombre interno y/o el código del material si este difiere de (a);
© la fecha de recepción;
(d) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del elaborador;
(e) el número de lote o referencia del elaborador;
(f) la cantidad total, y número de envases recibidos;
(g) el número de lote asignado luego de la recepción;
(h) cualquier comentario relevante (p.ej: estado de los envases).

15.34 Debe haber procedimientos operativos normatizados para el rotulado interno, cuarentena y almacenamiento de materias primas, materiales de envasado y otros materiales, en forma apropiada.

15.35 Deben estar disponibles los procedimientos operativos normatizados para cada instrumento y partes de equipos (p.ej: uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y dispuestos en las proximidades de los equipos.

15.36 Deben haber procedimientos operativos normatizados para el muestreo, que especifiquen a la/s persona/s autorizadas para tomar las muestras.

15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir:

(a) el método de muestreo y el plan de muestreo;
(b) los equipos a utilizarse;
© cualquier precaución a observarse para evitar la contaminación del material o cualquier deterioro de su calidad;
(d) la/s cantidad/es de muestra a tomarse;
(e) instrucciones para cualquier subdivisión requerida de la muestra;
(f) el tipo de envase para la muestra a utilizarse, y si son para muestreo aséptico o normal, y rotulado;
(g) cualquier precaución específica a observarse, especialmente en consideración del muestreo de material estéril o nocivo.

15.38 Debe haber procedimientos operativos normatizados que describan los detalles del sistema de numeración del lote, con el objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o terminado se identifique con un número específico de lote.

15.39 Los procedimientos operativos normatizados para la numeración del lote que se apliquen a la etapa de procesamiento o la respectiva etapa de acondicionado deben relacionarse entre sí.

15.40 El procedimiento operativo normatizado para la numeración debe asegurar que números de lote iguales no se utilicen para el mismo producto.

15.41 La asignación del número de lote debe registrarse inmediatamente. El registro debe incluir al menos la fecha de asignación, identidad del producto y tamaño de lote.

15.42 Debe haber procedimientos operativos normatizados para el análisis de materiales y productos en diferentes etapas de la fabricación, describiendo los métodos y equipamiento a utilizarse. Los ensayos llevados a cabo deben registrarse.

15.43 Los registros de análisis deben incluir al menos la siguiente información:

(a) el nombre del material o producto y, cuando corresponda, la forma farmacéutica;
(b) el número de lote y, donde sea apropiado, el fabricante y/o proveedor;
© referencias a especificaciones relevantes y procedimientos de análisis;
(d) resultados de ensayos, incluyendo observaciones y cálculos, y referencia a las especificaciones (límites);
(e) fechas/s y número/s de referencia de análisis;
(f) las iniciales de las personas que llevaron a cabo el análisis;
(g) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron los análisis y los cálculos, cuando corresponda;
(h) una declaración clara de la liberación o rechazo (u otra decisión de estado) y la firma fechada de la persona responsable designada.

15.44 Deben estar disponibles los procedimientos operativos normatizados de liberación y rechazo de materiales y productos, y en particular para liberación para la venta del producto terminado por una persona autorizada.

15.45 Deben mantenerse registros de la distribución de cada lote de un producto para, por ejemplo, facilitar el retiro del mercado del lote si es necesario.

15.46 Deben mantenerse registros de todas las validaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza u operaciones de reparación de los equipos principales y críticos, incluyendo fechas y la identidad de las personas que llevaron a cabo estas operaciones.

15.47 El uso de equipos principales y críticos y las áreas donde los productos han sido procesados debe registrarse apropiadamente en orden cronológico.

15.48 Debe haber procedimientos operativos normatizados asignando la responsabilidad de la limpieza y sanitización y describiendo con suficiente detalle los programas de limpieza, métodos, equipos y materiales a utilizarse e instalaciones y equipos a limpiar. Dichos procedimientos escritos deben seguirse y registrarse.

16. BUENAS PRACTICAS EN PRODUCCION

16.1 Principio. Las operaciones de producción deben seguir procedimientos claramente definidos de acuerdo con las autorizaciones de fabricación y comercialización, con el objetivo de obtener productos de la calidad requerida.

Generalidades

16.2 Toda manipulación de materiales y productos, tales como recepción y limpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento, rotulado, dispensación, procesamiento, acondicionado y distribución deben ser realizadas de acuerdo a procedimientos o instrucciones escritas y registradas.

16.3 Cualquier desvío de las instrucciones o procedimientos deben ser evitados. En caso de ocurrir, debe contarse con un procedimiento operativo normatizado y la autorización debe ser aprobada por escrito por una persona designada, con el compromiso del departamento de control de calidad, según el caso.

16.4 Los controles en los rendimientos y las reconciliaciones en las cantidades deben ser llevadas a cabo como una necesidad de asegurar que no hay discrepancias por fuera de los límites aceptables.

16.5 Las operaciones sobre diferentes productos no deben ser llevadas a cabo simultáneamente o consecutivamente en la misma sala o área.

16.6 Durante todo el tiempo de la elaboración, todos los materiales, contenedores de graneles, principales partes del equipamiento, salas y líneas de acondicionamiento a ser usadas deben estar rotuladas o identificadas con indicación del producto o material a ser procesado, su potencia /concentración, el número de lote, nombre y número de lote del producto procesado previamente. Esta indicación debe también mencionar la etapa de producción.

16.7 El acceso a los locales de producción debe estar restringido a personal autorizado.

16.8 Normalmente, productos no medicinales no deberían ser producidos en áreas o con equipos destinados para la producción de productos farmacéuticos, salvo expresa autorización de la Autoridad Sanitaria.

16.9 Los controles en proceso son usualmente realizados en el área de producción. La realización de tales controles en proceso no deben tener ningún efecto negativo sobre la calidad del producto u otros productos (ej. contaminación cruzada o mezcla).

Prevención de contaminación cruzada y bacteriana durante la producción

16.10 Cuando son usados materiales y productos secos en la producción, deben ser tomadas precauciones especiales para prevenir la generación y diseminación de polvo. El suministro debe ser hecho por un control de aire apropiado (ej. provisión y extracción de aire de calidad conveniente).

16.11 La contaminación de una materia prima o de un producto por otra materia prima o producto debe ser evitada. El riesgo de una contaminación surge de la liberación no controlada de polvo, gases, partículas, vapores, sprays u organismos de los materiales y productos en proceso, de los residuos en los equipos, de la entrada de insectos y de la ropa, piel, etc. del operador. La trascendencia de los riesgos varía con el tipo de contaminante y del producto que se contamina. Entre los contaminantes más peligrosos están los materiales altamente sensibilizantes, preparaciones biológicas tales como organismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citostáticas y cualquier otro material altamente activo. Los productos en los que la contaminación es más significativa son aquellos que se administran por vía parenteral o se aplican sobre heridas abiertas y los que se dan en dosis elevadas y/o por tiempo prolongado.

16.12 La contaminación debe ser evitada tomando medidas técnicas y de organización apropiadas, por ejemplo:

(a) llevando a cabo la producción en áreas dedicadas;
(b) produciendo en campaña (separadas en el tiempo) seguidas de una adecuada limpieza de acuerdo con el procedimiento de limpieza validado;
© proporcionando diseños adecuados de esclusas de aire, diferenciales de presión y sistemas de suministro y extracción de aire;
(d) minimizando el riesgo de contaminación causada por la recirculación o re-ingreso de aire no tratado o insuficientemente tratado;
(e) vistiendo ropa protectora donde los productos o materiales son manipulados;
(f) usando procedimientos de limpieza y decontaminación validados;
(g) usando en producción un "sistema cerrado";
(h) controlando los residuos;
(i) usando rótulos de condición de estado de limpieza en los equipos.

16.13 Las medidas para la prevención de la contaminación y su efectividad deben ser controladas periódicamente de acuerdo al procedimiento operativo normatizado correspondiente.

16.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles deberían tener un monitoreo ambiental periódico (ej. monitoreo microbiológico y de partículas).

Operaciones de procesamiento

16.15 Antes de que cualquier operación de procesamiento comience, se debe asegurar que el área de trabajo y el equipamiento están limpios y libres de cualquier materia prima, producto, residuo de producto, rótulos o documentos que no sean requeridos para la operación actual.

16.16 Tanto los controles en proceso necesarios como los controles ambientales deben ser llevados a cabo y registrados.

16.17 Se debe instituir la documentación de fallas de equipos y de sus servicios (ej. agua, gas). Los equipos defectuosos deben ser retirados de uso hasta que el defecto haya sido rectificado. Después del uso, los equipos de producción deben ser limpiados sin demora de acuerdo a procedimientos operativos normatizados y ser guardados limpios y secos en un área separada o de manera que se prevenga la contaminación.

16.18 Los límites de tiempo para el guardado del equipo después de la limpieza y antes del uso deben estar justificados.

16.19 Los contenedores a ser llenados deben estar limpios antes del llenado. Debe prestarse atención para evitar y retirar cualquier tipo de contaminante tales como fragmentos de vidrio y partículas metálicas.

16.20 Cualquier desvío significativo del rendimiento esperado debe ser registrado e investigado.

16.21 Se deben llevar a cabo controles para asegurar que las tuberías y otras piezas del equipo usado para el transporte de productos de un área a otra están conectados de forma correcta.

16.22 Las tuberías utilizadas para el transporte de agua destilada o deionizada y/o de otra calidad de agua deben ser sanitizadas y guardadas, cuando corresponda, de acuerdo a procedimientos operativos normatizados que detallen los límites de acción para la contaminación microbiológica y las medidas a tomar.

16.23 Los equipos de control e instrumentos de medición, pesaje y registro deben ser mantenidos y calibrados en intervalos preestablecidos y con registros de los mismos. Para asegurar un funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deben ser controlados diariamente o previo a su uso realizando ensayos analíticos. Los datos de calibración y mantenimiento y la fecha de re-calibración deben estar claramente indicados en un rótulo adherido al instrumento.

16.24 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún peligro para la calidad de los productos.

Operaciones de acondicionamiento

16.25 Cuando se establece el programa de operaciones de acondicionamiento, se debe prestar particular atención para minimizar los riesgos de contaminación, mezclas o sustituciones. No se deben acondicionar diferentes productos en proximidades cercanas a menos que haya una separación física que lo asegure.

16.26 Antes de que las operaciones de acondicionamiento comiencen, se debe asegurar que el área de trabajo, las líneas de acondicionamiento, las impresoras y otros equipos estén limpios y libres de otros productos, materiales o documentos usados anteriormente y que no son requeridos para la operación actual. La liberación de la línea debe ser realizada de acuerdo a un procedimiento operativo normatizado y a una lista de verificación, con registros.

16.27 El nombre, forma farmacéutica, concentración y número de lote del producto que se está manejando debe ser exhibido en cada estación o línea de acondicionamiento.

16.28 El llenado y cerrado debe realizarse sobre envases ya codificados (rotulado), por lo menos con el nombre del producto y su número de lote, a menos que ambas operaciones (llenado/cerrado y rotulado) se realicen en línea (proceso continuo).

16.28.1 En caso de no contar con envases ya codificados (rotulados), la identificación debe realizarse en forma inmediata después del llenado y cerrado.

16.29 La realización correcta de cualquier impresión (ej. código de números o fecha de vencimiento) debe estar controlada y registrada. Se debe prestar atención a la impresión manual, la que debe ser re-controlada a intervalos regulares.

16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se usan rótulos cortados, y se realizan las operaciones de acondicionamiento manualmente. Se prefieren los rollos de rótulos a los rótulos cortados para ayudar a impedir las mezclas o confusiones.

La verificación en línea de todos los rótulos por medio de sistemas electrónicos automáticos puede ser de ayuda para la prevención de mezclas o confusiones, pero se debe controlar para asegurar que las lectoras electrónicas de códigos, contadores de rótulos o cualquier aparato similar están funcionando correctamente. Cuando los rótulos son pegados en forma manual, los controles en proceso se deben realizar mas frecuentemente.

16.31 La información impresa y realzada en relieve de los materiales de acondicionamiento debe ser clara y resistente a la decoloración o borrado.

16.32 El control regular en línea del producto durante el acondicionamiento debe incluir al menos controles de:

(a) apariencia general de los envases;
(b) si los envases están completos;
© si son usados los productos y materiales de acondicionamiento correctos;
(d) el funcionamiento correcto de los monitores en línea.
(e) si la impresión de lote y vencimiento es correcta.

Las muestras que se retiren de la línea de acondicionamiento no deben ser reingresadas a ella, sin autorización previa.

16.33 Los productos que han sido involucrados en un evento inusual durante el acondicionamiento deben ser re-introducidos dentro del proceso sólo después de una inspección especial, investigación y aprobación por personal autorizado. Se debe guardar un registro detallado de esta operación.

16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la conciliación de la cantidad de producto en granel, material de acondicionamiento impreso y el número de unidades producidas debe ser investigada, satisfactoriamente explicada y registrada antes de la liberación.

16.35 Al completar la operación de acondicionamiento, cualquier material de acondicionamiento codificado con el lote debe ser destruido y la destrucción registrada. Se debe seguir un procedimiento operativo normatizado con los controles exigidos a ser realizados antes de re- ingresar materiales no usados, es decir si los materiales impresos no codificados son regresados al stock.

Reprocesamiento y recuperación de lotes

16.36 El procedimiento general de reprocesamiento debe estar controlado por un Procedimiento Operativo Normatizado de desvíos.

El reprocesamiento de productos rechazados debe ser una medida excepcional. El reprocesamiento sólo puede ser permitido si se demuestra que la calidad especificada del producto final no resulta afectada y debe ser realizado según un procedimiento definido y autorizado tras una evaluación de los riesgos implicados. Debe conservarse un registro de la operación de reprocesamiento.

16.37 La recuperación se debe realizar en base a un procedimiento definido tras una evaluación de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. La introducción total o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida, en un lote del mismo producto en una fase determinada de la fabricación debe ser autorizada previamente. Esta recuperación debe ser registrada.

16.38 El departamento de control de calidad debe considerar la necesidad de realizar pruebas suplementarias de cualquier producto terminado que se haya reprocesado o al que se le haya incorporado un producto recuperado.

17. BUENAS PRACTICAS EN CONTROL DE CALIDAD

17.1 En control de calidad se encuentran involucrados el muestreo, especificaciones y ensayos, como axial también los procedimientos de la organización, documentación y autorización que aseguren que los ensayos necesarios y relevantes son llevados a cabo y que no se autorice el uso de materiales ni la expedición de productos para su distribución o venta, sin que se halla establecido que su calidad es satisfactoria. Control de calidad no se confina a operaciones de laboratorio, debe estar involucrada en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto.

17.2 La independencia entre control de calidad y producción se considera fundamental.

17.3 Cada elaborador (titular de la autorización de elaboración) debe tener una función de control de calidad. La función de control de calidad debe ser independiente de otros departamentos y estar bajo la autoridad de una persona con cualidades y experiencia apropiada, quien tenga uno o varios laboratorios de control a su disposición. Los recursos adecuados deben estar disponibles para asegurar que todas las medidas de control de calidad son efectivas y son llevadas a cabo en forma confiable. Los requerimientos básicos para control de calidad son los que siguen:

(a) instalaciones adecuadas, personal entrenado y procedimientos aprobados deben estar disponibles para muestro, inspecciones y control de materias primas, material de acondicionamiento y producto intermedio, granel y terminado, axial como para el monitoreo de las condiciones ambientales para el cumplimiento de las BPF;
(b) las muestras de materia prima, material de acondicionamiento, producto intermedio, a granel y terminado deben ser tomadas por métodos y personal aprobado por el departamento de control de calidad, según PON;
© se debe realizar calificación de equipos e instrumentos y validación de metodologías;
(d) se deben realizar registros (manualmente y/o por instrumentos), demostrando que todos los procedimientos de muestreo, inspección y control se han llevado a cabo y que cualquier desvió ha sido completamente registrado e investigado;
(e) los productos terminados deben contener los ingredientes preestablecidos en la composición cuali-cuantitativa del producto autorizados para su comercialización por la Autoridad Sanitaria Nacional; los ingredientes deben ser de la pureza requerida, estar en el contenedor adecuado y correctamente etiquetado;
(f) se deben registrar los resultados de inspecciones y controles de materiales y producto intermedio, granel y terminado según especificaciones; la evaluación del producto debe incluir la revisión y evaluación de la documentación de producción, como axial también de los desvíos de los procedimientos especificados;
(g) ningún lote de producto es liberado para la venta o suministro sin la certificación por la/s persona/s autorizada/s de que esta de acuerdo con los requerimientos de la autorización de comercialización;
(h) se deben conservar suficientes muestras de materias primas y productos terminados para permitir realizar por triplicado los controles que aseguran la calidad del producto; los productos conservados se deben guardar en su envase final a menos que el envase sea excepcionalmente grande, por un periodo no inferior a un ano posterior a su fecha de vencimiento.

17.4 Control de calidad tiene entre otras tareas, las de establecer, validar e implementar todos los procedimientos de control de calidad; evaluar, mantener y almacenar los sustancias y materiales de referencia, asegurar el correcto etiquetado de los contenedores de los materiales y productos, asegurar el monitoreo de la estabilidad de los ingredientes farmacológicamente activos y de los productos; participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto y participar en el monitoreo ambiental. Todas estas operaciones deben ser llevadas a cabo de acuerdo a procedimientos operativos normatizados y registrados.

17.5 La evaluación de los productos terminados debe abarcar todos los factores relevantes, incluyendo las condiciones de producción, los resultados de los controles en proceso, la documentación de la elaboración (incluyendo el acondicionamiento), cumpliendo con las especificaciones para producto terminado, y un examen del envase final.

17.6 El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de producción para un muestreo e investigación apropiada.

Control de materias primas, productos intermedio, a granel y terminado

17.7 Todos los ensayos deben seguir las instrucciones establecidas en los procedimientos operativos normatizados para cada material o producto. Los resultados deben ser controlados por el supervisor antes de que el material o producto sea liberado o rechazado.

17.8 Las muestras deben ser representativas de los lotes del material del cual fueron tomadas de acuerdo con el procedimiento operativo normatizado aprobado.

17.9 El muestreo debe ser llevado a cabo de forma tal de evitar la contaminación u otros factores que puedan afectar la calidad. Los contenedores que han sido muestreados deben estar identificados de conformidad a un procedimiento operativo normatizado y vueltos a cerrar correctamente después del muestreo.

17.10 Durante la operación de muestreo se debe tener la precaución de resguardar el material a ser muestreado de la contaminación y mezcla. Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el material debe estar limpio. En caso de materiales particularmente tóxicos, peligrosos, sensibilizantes, etc. se deben seguir precauciones especiales preestablecidas en un procedimiento operativo normatizado.

17.11 El equipo de muestreo debe estar limpio, y si es necesario, esterilizado antes y después de cada uso y almacenados separadamente de otros equipos de laboratorio.

17.12 Cada contenedor de muestra debe poseer una rotulo que indique como mínimo:

(a) el nombre del material muestreado;
(b) el numero de lote;
© el numero del contenedor del cual se ha tomado la muestra;
(d) el numero de la muestra;
(e) la firma de la persona que ha tomado la muestra;
(f) la fecha de muestreo.

17.13 Los resultados fuera de especificación obtenidos durante el control de materiales o productos deben ser investigados de acuerdo con procedimientos operativos normatizados aprobados. Se deben mantener registros.

Requisitos de los controles

Materias primas y material de acondicionamiento

17.14 Antes de la liberación de una materia prima o material de acondicionamiento para su uso, el encargado de control de calidad debe asegurar que los materiales han sido controlados conforme con las especificaciones para identificación, potencia, pureza y otros parámetros de calidad.

17.15 Se debe realizar un ensayo de identificación sobre una muestra de cada contenedor de materia prima (ver sección 14.14).

17.16 Cada lote de material de acondicionamiento impreso debe ser examinado después de recibido.

17.17 Los certificados de análisis deben contener al menos la siguiente información:

(a) el nombre del material analizado;
(b) el numero de lote del material analizado;
© las especificaciones y métodos usados;
(d) los resultados obtenidos;
(e) conclusión;
(f) la fecha de comienzo y de fin del análisis.

Controles en proceso

17.18 Los registros de los controles en proceso deben ser mantenidos y formar parte de los registros del lote.

Productos terminados

17.19 Antes de la liberación de cada lote de producto, debe haber una aprobación por escrito por parte del responsable de control de calidad que el producto cumple con las especificaciones preestablecidas.

17.20 Los productos que no cumplan con las especificaciones o cualquier otro criterio de calidad relevante deben ser rechazados.

revisión del registro de lote

17.21 Los registros de producción y control de calidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación de la liberación del lote. Cualquier divergencia con las especificaciones debe ser profundamente investigada. La investigación debe, si es necesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y otros productos que pudieran estar asociados con la discrepancia. Se debe llevar un registro escrito de la investigación e incluir la conclusión y la acción a seguir.

17.22 Las muestras conservadas de cada lote de producto terminado deben ser mantenidas al menos por un ano después de la fecha de vencimiento. Los productos terminados deben ser guardados en su envase final y almacenados bajo las condiciones recomendadas. Si envases excepcionalmente grandes son producidos, se podrían almacenar pequeñas muestras en contenedores apropiados. Las muestras de materias primas activas deben ser conservadas por al menos un ano después de la fecha de vencimiento del correspondiente producto terminado. Otras materias primas (a parte de solventes, gases y agua) deberían conservarse por un mínimo de dos anos si su estabilidad lo permite. Las muestras conservadas de materiales y productos deben ser de un tamaño suficiente que permita al menos tres exámenes completos.

Estudios de estabilidad

17.23 Control de calidad debe evaluar la calidad y estabilidad de los productos farmacéuticos terminados y, cuando sea necesario, de las materias primas y productos intermedios.

17.24 Control de calidad debe proponer las fechas de vencimiento y las especificaciones de vida útil en base a los estudios de estabilidad relacionados a las condiciones de almacenamiento. Lo propuesto queda sujeto a consideración de la Autoridad Sanitaria Nacional.

17.25 Se debe desarrollar e implementar un programa escrito para llevar a cabo la determinación de estabilidad que incluya como mínimo los siguientes elementos:

(a) una descripción completa de la droga involucrada en el estudio;
(b) la batería completa de métodos y paramentos a analizar, describiendo todos los análisis para potencia, pureza, características físicas y evidencia documentada de que los mismos indican estabilidad;
© la inclusión de un numero suficiente de lotes;
(d) el esquema de análisis para cada droga;
(e) abastecimiento para condiciones especiales de almacenamiento;
(f) abastecimiento para conservar muestras adecuadas;
(g) resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y las conclusiones del estudio.

17.26 La estabilidad debe ser determinada antes de la comercialización y seguir cualquier cambio significativo en procesos, equipos, material de empaque, etc.

18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES

Introducción

18.1 La elaboración de medicamentos estériles esta sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de sustancias pirogenicas.

Generalidades

18.2 La elaboración de preparaciones estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias; el ingreso a las cuales debe efectuarse a trabes de esclusas, tanto para el personal como para los materiales y equipos. Las áreas limpias deben mantenerse de conformidad con normas apropiadas de limpieza, y se debe suministrar a las mismas solamente aire que ha pasado a trabes de filtros de eficiencia comprobada.

18.3 Las diversas operaciones de preparación de los componentes (tales como recipientes y cierres), preparación de productos, llenado y esterilización deben llevarse a cabo en áreas separadas, debiendo ser áreas limpias. Estas áreas son clasificadas en cuatro grados (ver tabla 1).

18.4 Las áreas limpias para la elaboración de productos estériles están clasificadas de acuerdo a las características del ambiente requeridas. Cada operación de elaboración requiere de un determinado grado de limpieza para minimizar el riesgo de contaminación por partículas o microbiológico de los productos o materiales que están siendo manipulados.

Tabla 1. Sistema de clasificación del aire en la fabricación de productos estériles.

GRADO
EN REPOSO
EN OPERACIÓN
Nro máximo de partículas permitidas por m3
Nro máximo de partículas permitidas por m3
0,5 - 5,0 μm
> 5,0 μm
0,5 - 5,0 μm
> 5,0 μm

A

3.500

0

3.500

0

B

3500

0

350.000

2.000

C

350.000

2.000

3.500.000

20.000

D

3.500.000

20.000

No definido

No definido

Para reunir las condiciones de "en operación", estas áreas deben estar diseñadas para alcanzar ciertos niveles especificados de aire limpio en el estado de "en reposo". Este ultimo estado es la condición donde la instalación esta completa, y el equipamiento de producción ha sido instalado y esta operando, pero no esta presente el personal. El estado de "en operación" es la condición donde la instalación esta funcionando en el modo operativo definido y el numero de personal especificado esta presente.

Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el numero de cambios de aire debe ser apropiado para el tamaño del área y del equipo y personal presente en ella. Al menos 20 cambios de aire por hora son requeridos para áreas con un buen patrón de corriente de aire y filtros de aire de alta eficacia (HEPA).

18.5 Las condiciones de partículas indicadas en la tabla 1 para la situación "en reposo", deben recuperarse en ausencia de personal tras un breve periodo de "limpieza" de 15-20 minutos (valor orientativo), una vez finalizadas las operaciones. Las condiciones de partículas para el grado A "en operación" que figuran en la tabla 1 deben mantenerse en la zona inmediata que rodea al producto, siempre que el producto o envase abierto este expuesto al entorno. Se acepta que no siempre puede demostrarse la conformidad con las normas de partículas en el punto de llenado, debido a la producción de partículas procedentes del producto.

18.6 Se deben monitorear/supervisar las diferentes áreas limpias durante la operación, a fin de controlar el nivel de partículas de los distintos grados.

18.7 Se deben establecer limites de alerta y de acción apropiados para los resultados del monitoreo de partículas y microbiologicos. Si estos se exceden se deben tomar las acciones correctivas apropiadas según procedimientos operativo normatizados.

18.8 Los grados de las áreas como se han especificado, deben ser elegidos por el elaborador en base a la naturaleza de las operaciones del proceso y a las validaciones (ej. media fills).

La determinación de un área y limite de tiempo apropiados para el proceso se debe basar en la contaminación microbiológica y recuento de partículas encontrado.

18.9 Durante las operaciones, las áreas limpias deben controlarse a intervalos preestablecidos, mediante el recuento microbiano del aire y de las superficies como para asegurar que el ambiente este dentro de las especificaciones. Se deben usar métodos tales como placas de exposición, aire forzado, muestreo de superficies (por ej. hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben contaminarse por los métodos de muestreo utilizados en la operación. Deben tenerse en cuenta los resultados del control ambiental en la evaluación de los lotes para su posterior autorización. Tanto las superficies como el personal deben ser monitoreados después de operaciones criticas. Se debe controlar también regularmente la calidad del aire con respecto al contenido de partículas. Es conveniente efectuar controles adicionales, aun cuando no se efectúen operaciones de producción, como por ejemplo después de la validación de los sistemas, de la limpieza y de la fumigación.

18.10 Los niveles de detección de contaminación microbiológica deben ser establecidos como limites de alerta y de acción para monitorear la calidad del aire en las áreas. En la tabla 2 son dados los limites para el monitoreo microbiológico de áreas limpias en operación expresados en unidades formadoras de colonia (UFC). Los métodos de muestreo y los valores que incluye la tabla no representan especificaciones, son recomendaciones.

Tabla 2. Limites para el monitoreo de contaminación microbiología.

GRADO
Muestreo de aire

(UFC/m3)
Placas de exposición
(90 mm)
(UFC/4 hs)
Placas de contacto
(90 mm)
(UFC/placa)
Impresión de guantes
(cinco dedos)
(UFC/guante)
A
< 3
< 3
< 3
< 3
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-

Elaboración de productos estériles

18.11 Cada operación de fabricación requiere un nivel apropiado de limpieza del aire, para reducir al mínimo los riesgos de contaminación microbiana o por partículas del producto o de los materiales que se están manipulando.

18.12 Las operaciones de elaboración se desarrollan según:

(a) Aquellas donde el producto es esterilizado en forma terminal;
(b) Aquellas en las que el producto se elabora de forma aséptica en alguna etapa (ej. Luego de filtración esterilizante) o en todas sus etapas (ej. A partir de materias primas estériles);
© Aquellas en que se utiliza tecnología de aislador en alguna/s o en todas sus etapas;
(d) Aquellas en que se utiliza tecnología de soplado/llenado/sellado.

Productos esterilizados en forma terminal

18.13 La preparación de componentes y de la mayoría de los productos debe realizarse, al menos, en un ambiente grado D, con el objeto de obtener recuentos microbianos y de partículas bajos, siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado y posteriormente sean esterilizados en forma terminal.

18.14 Cuando el producto tenga un riesgo elevado o inusual de contaminación microbiana por ejemplo, porque el producto favorezca activamente el crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo antes de la esterilización o se elabore en recipientes no cerrados, la preparación debe efectuarse en un entorno de grado C, siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado y posteriormente sean esterilizados en forma terminal.

18.15 El llenado de productos parenterales esterilizados al final del proceso debe realizarse en un ambiente grado A con un entorno, al menos, de grado C.

18.16 La preparación y el llenado de ungüentos, pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones, deben hacerse en un ambiente grado C antes de la esterilización terminal.

18.17 Cuando para los productos mencionados en el punto anterior, exista un riesgo inusual de contaminación por el entorno, por ejemplo, debido a que la operación de llenado sea lenta o los recipientes tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamente durante mas de unos segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en una zona de grado A con un entorno al menos de grado C.

preparación aséptica

18.18 Una vez lavados, los componentes deben manipularse en una zona de grado D. La manipulación de componentes y materiales de partida estériles, salvo que se sometan a esterilización o filtración a trabes de un filtro que retenga los microorganismos en una fase posterior del proceso, debe realizarse en grado A con entorno grado B.

18.19 La preparación de soluciones que deban esterilizarse por filtración durante el proceso debe hacerse en grado C. Si no se filtran, la preparación de materiales y productos debe hacerse en grado A con entorno de grado B.

18.20 La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente deben hacerse en grado A con entorno de grado B.

18.21 Luego de la filtración esterilizante, el producto debe manipularse y llenarse en recipientes bajo condiciones estériles en un área de grado A, con ambiente de grado B.

18.22 La transferencia de recipientes parcialmente cerrados, como los utilizados en la liofilización, antes de completar su cerrado, debe hacerse en grado A con entorno de grado B, o bien en bandejas de transporte cerradas en grado A y transportadas en zona grado B.

18.23 La preparación y llenado de ungüentos, pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles deben hacerse en grado A con entorno de grado B, cuando el producto este expuesto y no se filtre posteriormente.

tecnología de aislador

18.24 La utilización de la tecnología de aislador para reducir las intervenciones humanas en las zonas de elaboración puede producir un descenso significativo del riesgo de contaminación microbiológica procedente del entorno en los productos de elaboración aséptica. El aislador y su entorno deben diseñarse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. El equipo de transferencia puede variar entre diseños de una puerta simple o doble, hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismos de esterilización.

18.25 La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores fuentes posibles de contaminación. El área del interior del aislador es el lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado. La clasificación de aire requerida para el entorno depende del diseño del aislador y de su aplicación. Debe controlarse y debe ser al menos de grado D.

18.26 La transferencia de recipientes parcialmente cerrados debe hacerse en un área de grado A con entorno de grado B, antes de completar su cerrado.

18.27 Los aisladores deben utilizarse solo después de una validación adecuada. Esta validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de los aisladores, por ejemplo la calidad de aire del interior y exterior.

18.28 El monitoreo debe realizarse de forma sistemática y según procedimientos operativos normatizados. Debe incluir pruebas frecuentes de ausencia de fugas del aislador y del sistema de guantemanga.

tecnología de soplado/llenado/sellado

18.29 Las unidades de soplado/llenado/sellado son equipos diseñados específicamente para que en una operación continua se formen los recipientes a partir de un granulado termoplástico, se llenan y se sellen, en una sola maquina automática. Este equipo debe estar provisto de un chorro eficaz de aire de grado A. En el caso de preparaciones asépticas, el equipo debe instalarse en un entorno al menos de grado C, utilizando vestimenta de grado A/B. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la elaboración de productos esterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado D.

18.30 Con esta tecnología, debe prestarse especial atención a los siguientes puntos, entre otros:

(a) diseño y calificación del equipo;
(b) validación de la limpieza y de la esterilización;
© clasificación del entorno de área limpia donde se encuentre el equipo;
(d) formación y vestimenta de los operadores e intervenciones en la zona critica del equipo, incluido el montaje aséptico antes del comienzo de la operación de llenado.

Proceso

18.31 Durante todas las etapas del proceso deben adoptarse precauciones para minimizar la contaminación, incluso durante las etapas anteriores a la esterilización.

18.32 No deben fabricarse preparaciones que contengan microorganismos vivos en áreas usadas para el procesamiento de otros productos farmacéuticos, ni tampoco efectuarse el llenado de recipientes con dichas preparaciones; sin embargo, puede efectuarse el llenado de recipientes con vacunas de organismos inactivados o de extractos bacterianos en el mismo recinto que otros productos farmacéuticos estériles, siempre que la inactivación haya sido validada y se hayan efectuado procedimientos validados de limpieza.

18.33 La validación del proceso aséptico debe incluir la simulación del proceso utilizando un medio nutritivo (media-fills), esta simulación se debe realizar como una validación inicial con tres ensayos de simulación satisfactorios consecutivos. La simulación del proceso debe repetirse a intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa del equipo y proceso. La selección del medio nutritivo utilizado debe estar basada en la forma farmacéutica del producto y en la selectividad, claridad, concentración y adecuación del medio para la esterilización. La prueba de simulación del proceso debe imitar, lo mas exactamente posible, el proceso de fabricación aséptica normal e incluir todas las fases criticas posteriores de la fabricación. El numero de envases utilizados para llenado con el medio de cultivo debe ser suficiente para que la evaluación sea valida. La tasa de contaminación debe ser inferior al 0,1% con un nivel de confianza del 95%. El elaborador debe establecer limites de alerta y de acción. Cualquier contaminación debe ser investigada.

18.34 Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso de elaboración.

18.35 Deben controlarse regularmente las fuentes de provisión de agua, los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada, para verificar si existen sustancias químicas, contaminación biológica, o contaminación con endotoxinas, con el fin de asegurar, antes de usarla, que el agua cumple con las especificaciones correspondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerse registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.

18.36 Las actividades efectuadas en áreas limpias clasificadas deben reducirse al mínimo, especialmente cuando se están efectuando operaciones asépticas y el movimiento de personal debe ser metódico y controlado, con el fin de evitar el excesivo desprendimiento de partículas y microorganismos. Debido a la naturaleza de la vestimenta empleada, la temperatura y la humedad del ambiente no deben ser tan altas que causen incomodidad.

18.37 La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser mínima. Las especificaciones deben incluir requisitos de calidad microbiológica.

18.38 La presencia de recipientes y materiales que pueden desprender fibras debe reducirse al mínimo en las áreas estériles y evitarse completamente cuando se esta efectuando un trabajo aséptico.

18.39 después del proceso final de esterilización, el manejo de los componentes, recipientes de productos a granel y equipos debe efectuarse de tal forma que no se contaminen nuevamente. Debe identificarse inequívocamente la etapa del procesado de componentes, recipientes de productos a granel y equipos.

18.40 El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilización de los componentes, recipientes de productos a granel y otros equipos, como también el intervalo entre la esterilización y el uso, deben ser lo mas breves posibles y estar sometidos a un limite de tiempo acorde con las condiciones validadas de almacenamiento.

18.41 El tiempo transcurrido entre el inicio de la preparación de una solución y su esterilización o filtración a trabes de filtros de retención de bacterias debe ser lo mas breve posible y debe ser validado.

18.42 Todo gas utilizado para purgar una solución o un envase debe pasarse a trabes de un filtro esterilizante de comprobada eficiencia.

18.43 La carga biológica de los productos debe ser mínima antes de la esterilización. Debe establecerse el limite funcional al que puede llegar la contaminación inmediatamente antes de la esterilización, el cual debe estar relacionado con la eficiencia del método a ser empleado y con el riesgo de sustancias pirogenicas. Todas las soluciones, especialmente las parenterales de gran volumen, deben pasar por un filtro de retención microbiana, de ser posible inmediatamente antes del proceso de llenado. Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamente, los orificios compensadores de presión deben estar protegidos con filtros de venteo esterilizadores hidrófobos.

18.44 Todos los componentes, recipientes de productos a granel, equipos y cualquier otro articulo que sea necesario en las áreas limpias clasificadas donde se efectúan trabajos asépticos se deben esterilizar y, de ser posible, introducir a dichas áreas a trabes de equipos de esterilización de doble puerta embutidos en la pared y que descarguen directamente al área limpia clasificada. En algunas circunstancias podrían ser aceptables otros procedimientos que dan los mismos resultados en lo que respecta a impedir la contaminación.

18.45 Debe validarse la eficacia de cualquier sistema de procesamiento nuevo y esa validación debe repetirse a intervalos programados, y cuando se haga un cambio importante en el proceso o en los equipos utilizados.

esterilización

18.46 Se puede efectuar la esterilización por medio del calor húmedo o seco, del oxido de etileno (u otro agente esterilizante gaseoso apropiado), por filtración y el subsiguiente llenado aséptico de los recipientes finales estériles o por irradiación con radiación ionizante (pero no con radiación ultravioleta, a menos que este procedimiento haya sido totalmente validado). Cada método tiene sus aplicaciones y limitaciones particulares. De ser posible y conveniente, el método de elección debe ser la esterilización térmica.

18.47 Todos los procedimientos de esterilización deben ser validados. Se debe prestar especial atención cuando el método de esterilización adoptado se emplea con una preparación que no sea una simple solución acuosa o aceitosa. En todos los casos, el método de esterilización debe estar de acuerdo con la respectiva autorización de comercialización.

18.48 La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser mínima y debe ser monitoreada antes de la esterilización.

18.49 Antes de aprobar un método de esterilización, debe demostrarse que es adecuado para el producto en cuestión y que es eficaz para alcanzar los niveles de esterilización deseados en todas las partes de cada tipo de carga a ser procesada. La validez del proceso debe verificarse a intervalos preestablecidos, o anualmente como mínimo, y siempre que se han introducido modificaciones importantes en los equipos. Asimismo, deben mantenerse registros de los resultados obtenidos.

18.50 Los indicadores biológicos deben ser considerados solamente como factores adicionales para el control de la esterilización. En caso de que se utilicen, deben tomarse precauciones estrictas para evitar que sean causa de contaminación microbiana.

18.51 Se debe contar con un medio inequívoco de distinguir los productos que han sido esterilizados de los que no lo han sido. Cada canasta, bandeja, u otro tipo de transportador debe ser claramente rotulado con el nombre del material, el numero de lote y una indicación de si ha sido o no esterilizado. Pueden usarse indicadores tales como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si un lote ha sido sometido o no a un proceso de esterilización, pero este sistema no proporciona una indicación confiable de que un lote es, en realidad, estéril.

18.52 Debe haber registros de la esterilización de cada ciclo de esterilización. Estos registros se aprobaran como parte del procedimiento de aprobación del lote.

ESTERILIZACION TERMINAL

Esterilización térmica

18.53 Cada ciclo de esterilización térmica debe ser registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión, como por ejemplo, en una tabla de tiempo/temperatura con una escala de tamaño adecuado. La temperatura debe registrarse mediante una sonda colocada en el punto mas frío de la carga o de la cámara cargada, habiéndose determinado este punto durante la validación; preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparándola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posición. La mencionada tabla de tiempo/temperatura, o bien una fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote. Pueden emplearse también indicadores químicos o biológicos, pero estos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos.

18.54 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de carga debe determinarse dicho tiempo.

18.55 Luego de la etapa de alta temperatura de un ciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones para evitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento.

esterilización con calor húmedo

18.56 La esterilización con calor húmedo es apropiada solamente para materiales que pueden mojarse con agua y para soluciones acuosas. Para controlar este proceso deben tenerse en cuenta tanto la temperatura como la presión. Normalmente el instrumento que registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el control y se debe utilizar un indicador de temperatura también independiente, cuya lectura debe compararse regularmente con el registrador de la tabla durante el período de esterilización. Si se trata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cámara, tal vez sea necesario registrar también la temperatura en esta posición, durante todo el periodo de esterilización.

Cuando forma parte del ciclo una fase al vacío, entonces deben efectuarse controles regulares para verificar si la cámara tiene perdidas.

18.57 Los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipientes herméticamente cerrados, deben envolverse en un material que permita la eliminación del aire y la penetración de vapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización. Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido.

18.58 Se debe asegurar que el vapor empleado en la esterilización sea de la calidad adecuada y que no contenga aditivos en un nivel tal que puedan ser causa de contaminación del producto o de los equipos.

esterilización con calor seco

18.59 Cuando se emplea el proceso de esterilización con calor seco, el aire debe circular dentro de la cámara, manteniéndose una presión positiva para impedir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga microorganismos (ej. filtro HEPA). Si el proceso de esterilización con calor seco tiene por objeto también la eliminación de pirogenos, como parte de la validación deberán efectuarse pruebas de desafió empleando endotoxinas.

esterilización por radiación

18.60 La esterilización por radiación se usa principalmente para la esterilización de materiales y productos sensibles al calor. Debido a que muchos productos farmacéuticos y materiales de envasado son sensibles a la radiación, se permite emplear este método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto ha sido confirmada experimentalmente. La radiación ultravioleta no es un método aceptable de esterilización terminal.

18.61 Si la esterilización por radiación se encarga a un contratista independiente, el fabricante es responsable de asegurar que se cumplan las normas de la sección anterior, y que el proceso de esterilización sea validado. Deben especificarse las responsabilidades del operador de la planta de radiación (de emplear la dosis correcta, por ejemplo).

18.62 La dosis de radiación debe ser medida durante el procedimiento de radiación. Con este fin, se deben emplear dosímetros que sean independientes de la tasa de radiación, que indiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en numero adecuado y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetros plásticos, deben emplearse dentro del tiempo limite después de su calibración. Deben verificarse las absorbancias del dosímetro poco después de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicos pueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden usarse para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada. La información obtenida debe formar parte del registro del lote.

18.63 En los procedimientos de validación se debe asegurar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los envases.

18.64 Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiación que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiación.

18.65 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un lapso preestablecido. esterilización por gases y productos fumigantes

18.66 Este método debe utilizarse únicamente cuando ningún otro método es viable.

18.67 Diversos gases y productos fumigantes pueden emplearse para la esterilización (ej. oxido de etileno, vapor de peroxido de hidrogeno, etc.). Durante el procedimiento de validación debe demostrarse que el gas no produce ningún efecto nocivo para el producto y que las condiciones y el tiempo asignado a la desgasificacion son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reacción hasta limites aceptables definidos para el tipo de producto o material. Dichos limites deben ser incorporados a las especificaciones.

18.68 Es esencial el contacto entre el gas y los microorganismos; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar ocluidos en materiales tales como cristales o proteína seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envasado pueden influir significativamente en el proceso.

18.69 Antes de su exposición al gas, debe establecerse un equilibrio entre los materiales y la humedad y temperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en esta operación debe considerarse en relación con la necesidad de minimizar el tiempo transcurrido antes de la esterilización.

18.70 Cada ciclo de esterilización debe ser controlado mediante indicadores biológicos, utilizando un numero adecuado de unidades distribuidas en toda la carga. La información obtenida por este medio debe integrar el registro del lote.

18.71 Los indicadores biológicos deben ser almacenados y usados de conformidad con las instrucciones del fabricante y su desempeño debe ser verificado mediante controles positivos.

18.72 Para cada ciclo de esterilización deben mantenerse registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de la presión, de la temperatura y de la humedad dentro de la cámara durante el proceso, como también de la concentración del gas. La presión y la temperatura deben registrarse en una tabla durante todo el ciclo. Estos datos deben formar parte del registro del lote.

18.73 después de la esterilización, la carga debe ser almacenada en forma controlada y con la debida ventilación, para permitir que el gas residual y los productos de reacción disminuyan hasta el nivel definido. Este proceso debe validarse.

ESTERILIZACION POR FILTRACION

filtración de productos farmacéuticos que no pueden ser esterilizados en su envase final

18.74 Siempre que sea posible, los productos deben ser esterilizados en el envase final, por esterilización térmica. Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en el envase final, pueden ser filtrados a trabes de un filtro estéril con poros de tamaño nominal de 0,22 Êm (o menos), o de uno que tenga características equivalentes de retención de microorganismos, y cargados en envases previamente esterilizados. Mediante tales filtros pueden eliminarse bacterias y hongos, pero no todos los virus y micoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de complementar el proceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico.

18.75 Debido a los potenciales riesgos adicionales que podría significar el empleo del método de filtración, a diferencia de otros métodos de esterilización, es aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtración o efectuar una segunda filtración con otro filtro que retenga microorganismos, inmediatamente antes del llenado. La filtración final esterilizante debe llevarse a cabo inmediatamente antes del llenado y lo mas cerca posible al punto de llenado.

18.76 No deben emplearse filtros que desprenden fibras. El uso de filtros que contienen asbestos debe descartarse totalmente.

18.77 Debe controlarse la integridad del filtro empleando un método apropiado, tal como la prueba de punto de burbuja, inmediatamente después de cada uso (también es conveniente verificar el filtro de esta manera antes del uso). El tiempo requerido para filtrar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de presión a ser empleada a lo largo de la filtración deben determinarse durante la validación y, si existen diferencias significativas, estas deben consignarse en el registro del lote.

18.78 No debe usarse el mismo filtro durante mas de un día de trabajo, a menos que se compruebe la inocuidad del uso adicional.

18.79 El filtro debe ser de naturaleza tal que no afecte al producto adsorbiendo alguno de sus ingredientes o cediendo sustancias.

Personal

18.80 Solo el numero mínimo necesario de personal debe estar presente en las áreas limpias; esto es especialmente importante durante los procesos asépticos. De ser posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde afuera de las áreas respectivas.

18.81 Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterse regularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadas con la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de que sea necesario el ingreso a las áreas de personas que no hayan recibido dicha capacitación (por ejemplo, personal de mantenimiento contratado), deben ser capacitadas y supervisadas cuidadosamente.

18.82 El personal que haya estado involucrado en el procesado de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los usados en el proceso de fabricación en curso no debe ingresar a las áreas de preparación de productos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos y claramente definidos de decontaminación.

18.83 Deben mantenerse elevados niveles de higiene y limpieza personal y los empleados involucrados en la fabricación de preparaciones estériles deben ser instruidos para que informen cualquier situación que pueda causar la liberación de cantidades o tipos anormales de contaminantes; es conveniente que se efectúen exámenes periódicos para determinar si existen dichas condiciones. Una persona competente designada especialmente debe responsabilizarse de decidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto al personal que podría estar causando situaciones anormales de peligro microbiológico.

18.84 A las áreas limpias no deben ingresar personas que vistan ropas de calle y el personal que ingresa a los vestuarios deberá ya estar vestido con la ropa protectora que se utiliza dentro de la fabrica. Con respecto al cambio de ropas y al aseo personal, se deben seguir procedimientos operativos normatizados.

18.85 El tipo de ropas y la calidad de las mismas dependen del tipo de proceso de fabricación y del lugar de trabajo y las ropas deben vestirse de tal forma que los productos estén protegidos de la contaminación.

18.86 Las personas que ingresan en las áreas limpias no deben usar reloj de pulsera ni joyas, ni tampoco cosméticos de los cuales puedan desprenderse partículas.

18.87 La vestimenta de las personas en el lugar de trabajo debe ser acorde al grado del aire del área respectiva. A continuación se describen las ropas exigidas para cada grado de aire:

- Grado D: El cabello y, cuando corresponda, la barba deben cubrirse. Se deben usar ropas de protección y calzados o cubre calzados apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la contaminación proveniente del exterior del área limpia.

- Grado C: El cabello y, cuando corresponda, la barba deben cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos piezas, cerrados en las muñecas y con cuello alto y calzados o cubre calzados apropiados. De la vestimenta empleada no debe prácticamente desprenderse fibra o partícula alguna.

- Grado A/B: Una cofia debe cubrir totalmente el cabello y, cuando corresponda, la barba; los bordes inferiores de la misma deben meterse dentro del cuello del traje; debe usarse una mascara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarse guantes de goma o material plástico esterilizados que no estén recubiertos de talco, como también calzados esterilizados o desinfectados; las botamangas de los pantalones deben meterse dentro de los calzados y los extremos de las mangas deben meterse dentro de los guantes. De la vestimenta empleada no debe prácticamente desprenderse fibra o partícula alguna y debe retener toda partícula que se desprenda del cuerpo.

18.88 La vestimenta de calle no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las áreas de grado B y C. A cada empleado del área de grado A/B se le debe suministrar vestimenta protectora limpia y esterilizada para cada sesión de trabajo, o al menos una vez al DIA si los resultados del control lo justifican. Los guantes deben desinfectarse regularmente durante las operaciones y las mascaras y los guantes deben cambiarse para cada sesión de trabajo, como mínimo. Es posible que sea necesario utilizar ropas descartables. Estas medidas deben seguirse según procedimientos operativos normatizados.

18.89 La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en las áreas limpias deben efectuarse de tal forma que no se les adhieran partículas contaminantes que posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Es conveniente contar con instalaciones separadas para dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a la limpieza o lavado inadecuados, puede aumentar el riesgo de que de ellas se desprendan partículas. Las operaciones de lavado y esterilización deben efectuarse de conformidad con procedimientos operativos normatizados.

Locales

18.90 De ser posible, todos los locales deben diseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de personal de supervisión o control. El diseño de las áreas de grado B debe permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior.

18.91 En las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin grietas, para reducir al mínimo el desprendimiento o la acumulación de partículas o microorganismos y permitir la aplicación constante de sustancias limpiadoras y desinfectantes, donde sea apropiado.

18.92 Para reducir la acumulación de polvo y para facilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse y los locales deben tener un mínimo numero de repisas, estantes, anaqueles y equipos. Las puertas deben estar construidas de tal forma que no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razón son inconvenientes las puertas corredizas.

18.93 En caso de existir cielo rasos falsos, estos deben cerrarse herméticamente para prevenir la contaminación proveniente del espacio libre.

18.94 En la instalación de tuberías y conductos no deben quedar huecos difíciles de limpiar.

18.95 Siempre que sea posible, se debe evitar la instalación de sumideros y drenajes o bien excluirlos de las áreas donde se efectúan operaciones asépticas. Donde haya necesidad de instalarlos, deben diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera que se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana; deben contar con sifones efectivos y cierres de aire que sean eficientes y fáciles de limpiar, con el fin de prevenir el reflujo de los líquidos. 18.96 Los vestuarios deben estar diseñados como esclusas de aire, para separar las diferentes etapas del cambio de ropa, para minimizar axial la contaminación de las ropas de protección con microorganismos y partículas. Dichas habitaciones deben limpiarse eficientemente con aire filtrado. A veces es conveniente contar con vestuarios independientes para la entrada y para la salida de las áreas limpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadas solamente en los vestuarios, nunca en los lugares donde se efectúan trabajos asépticos.

18.97 Las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente. Se debe contar con un sistema de cierre ínter bloqueado y/o con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de mas de una puerta a la vez.

18.98 Una entrada de aire filtrado debe barrer eficazmente el área y crear en todas las condiciones de trabajo, una presión positiva respecto de todas las áreas adyacentes. Las áreas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de 10 . 15 pascales (valor orientativo). Además, se debe prestar especial atención a la protección de la zona de mayor riesgo, es decir, al ambiente inmediato al cual están expuestos y con el cual toman contacto los productos y los componentes limpios. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferencias de presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como productos patogénicos, muy tóxicos, radioactivos, o virus o bacterias vivos. Para algunas operaciones tal vez sea preciso contar con instalaciones de descontaminación y de tratamiento del aire que sale de un área limpia.

18.99 Debe demostrarse que los patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminación; axial, por ejemplo, se debe tener especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire no distribuyan partículas, provenientes de personas, maquinas u operaciones, hacia un área de mayor riesgo para los productos.

18.100 Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre una y otra área, donde la diferencia de presión de aire es importante, debe instalarse un indicador de presión y las diferencias deben registrarse regularmente.

18.101 Debe restringirse el acceso innecesario a las áreas de llenado, como por ejemplo las zonas de llenado de grado A, donde podrían colocarse barreras para tal efecto.

Equipos

18.102 No debe permitirse que una cinta transportadora pase a trabes de una división colocada entre un área de grado B y un área de menor grado de limpieza de aire, a menos que dicha cinta se someta a esterilización continua (en un túnel de esterilización, por ejemplo).

18.103 Para el procesado de productos estériles deben escogerse equipos, accesorios y servicios que puedan ser eficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros métodos.

18.104 Siempre que sea posible, el montaje y el mantenimiento de los equipos debe realizarse de tal manera que las operaciones de puedan llevarse a cabo fuera del área estéril. Si los equipos necesitan ser esterilizados esto debe llevarse a cabo después del armado completo, si es posible.

18.105 Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos y herramientas estériles y el área debe ser esterilizada y desinfectada antes de volver a iniciar el proceso.

18.106 Todos los equipos, incluyendo esterilizadores, sistemas de filtración de aire y sistema de tratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidos a un plan de mantenimiento y validación; debe registrarse la autorización de uso otorgada después del mantenimiento de los mismos.

18.107 Las plantas de tratamiento de agua deben ser diseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que se asegure la producción confiable de agua de calidad apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual fueron diseñadas. En la producción, almacenamiento y distribución se debe procurar impedir el crecimiento microbiano, recurriendo, por ejemplo, a una circulación constante a una temperatura superior a 70oC o no mas de 4oC.

Sanitización

18.108 Es sumamente importante la sanitización de las áreas limpias. Deben limpiarse frecuentemente, en forma completa, de conformidad con un programa escrito aprobado. Los agentes sanitizantes utilizados deben alternarse en forma periódico de acuerdo a un procedimiento operativo normatizado. Deben efectuarse controles periódicos a fin de detectar cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada eficacia, la luz ultravioleta no debe usarse en sustitución de la desinfección química.

18.109 Los desinfectantes y detergentes deben controlarse para detectar su posible contaminación microbiana; sus diluciones deben mantenerse en recipientes limpios y no deben ser guardadas por mucho tiempo a no ser que hayan sido esterilizadas. Los desinfectantes y detergentes utilizados en las áreas grado A y B deben ser esterilizados previamente a su uso (Ver tabla 1). Si un recipiente esta parcialmente vacío no debe rellenarse.

18.110 La fumigación de las áreas limpias puede ser útil para reducir la contaminación microbiológica en los lugares inaccesibles.

Acabado de productos estériles

18.111 Los recipientes deben ser cerrados mediante métodos debidamente validados. Los envases cerrados por fusión como, por ejemplo, las ampollas de cristal o plástico deben someterse a una prueba de integridad del 100%. Los otros envases se deben muestrear según procedimientos operativos normatizados para la prueba de integridad.

18.112 Los recipientes cerrados herméticamente al vacío deben verificarse mediante el control de muestras de los mismos, para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido un tiempo predeterminado.

18.113 Los envases de productos parenterales llenos deben inspeccionarse individualmente. Si la inspección es visual, debe efectuarse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los operarios que realizan la inspección deben someterse a controles periódicos de agudeza visual, con lentes si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Si se utilizan otros métodos de inspección, estos deben validarse y los aparatos empleados deben ser controlados a intervalos regulares.

Los resultados deben quedar registrados.

Control de calidad

18.114 Las muestras tomadas para el ensayo de esterilidad deben ser representativas de todo el lote, se deben incluir muestras tomadas de las partes del lote que se considere de mayor riesgo de contaminación, por ejemplo:

a. en el caso de productos que han sido llenados asépticamente, entre las muestras se deben incluir las provenientes de envases llenados al inicio y al final del lote y luego de alguna interrupción imprevista del trabajo;

b. si se trata de productos que han sido esterilizados por calor en sus envases finales, deben obtenerse muestras de la parte mas fría de la cámara.

18.115 El ensayo de esterilidad al que se somete el producto terminado debe ser considerado solo como la ultima de una serie de medidas de control, mediante las cuales, se asegura la esterilidad. Solo puede interpretarse como parte de un conjunto que incluya los registros de las condiciones ambientales y el procesado de los lotes. La esterilidad del Producto Terminado se asegura por medio de la validación del ciclo de esterilización en el caso de productos esterilizados en forma terminal, y por medio del ensayo de "media-fills" realizado para productos que se elaboran en forma aséptica. Se deben examinar, además, los registros del lote procesado y los registros de calidad ambiental. El ensayo de esterilidad debe ser validado para cada producto. Se deben usar los métodos codificados tanto para la validación como para la realización del ensayo.

18.116 En aquellos casos en que la liberación paramétrica ha sido autorizada por la Autoridad Sanitaria Nacional, se debe prestar especial atención a la validación y supervisión de todo el proceso de elaboración. (Ver Anexo III)

18.117 Los lotes que no pasan la prueba de esterilidad no pueden ser aprobados sobre la base de una segunda prueba, a menos que se lleve a cabo una investigación del tipo de microorganismo encontrado y de los registros sobre las condiciones ambientales y el procesado de los lotes y como resultado de la misma se demuestre que la prueba original no era valida. La repetición del ensayo se debe realizar con el doble de muestras.

18.118 Para productos inyectables, tanto al agua para inyectables como a los productos intermedios y terminados se les debe investigar la presencia de endotoxinas, empleando el método establecido por la Farmacopea Argentina. Cuando una muestra no pasa la prueba, debe investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivas necesarias.





   
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